LA PROTÉINE CD39, aussi appelé ENTPD1, est une ectonucléotidase présente au niveau des systèmes vasculaire et immunitaire qui convertit l’ATP et l’ADP extracellulaires en AMP. Comme l’ATP, d’une part, a une action proinflammatoire et que l’AMP, d’autre part, se transforme en adénosine, de fonction anti-inflammatoire, il est concevable que ce gène ait un rôle anti-inflammatoire.
Pour étayer cette hypothèse, les auteurs ont induit une colite aiguë chez des souris C57BL6 au moyen de dextran sulfate de sodium (DSS), une molécule très utilisée dans les modèles animaux d’atteintes inflammatoires humaines du tube digestif. L’étude histologique des prélèvements intestinaux a montré que les souris ayant une délétion du gène CD39 présentaient, après avoir été soumises au DSS, des signes d’inflammation et des ulcérations de la muqueuse colique, par comparaison avec des souris hétérozygotes ou de phénotype sauvage (WT). Les souris délétées présentaient également une activité myéloperoxydase (MPO, un marqueur du degré d'infiltration polynucléaire) significativement accrue au niveau du côlon par rapport aux souris WT. Enfin, le traitement des souris à délétion CD39 par l’apyrase soluble, un facteur d’activité enzymatique similaire à la CD39, prévenait la perte de poids (signe de gravité de la colite) induite par le DSS, suggérant que la capacité d’hydrolyse nucléotidique de la CD39 est le mécanisme par lequel cette ectonucléotidase protège contre l’inflammation.
Proximité du promoteur.
L’étape suivante a consisté à rechercher les polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) associés à l’expression du gène CD39. Parmi plusieurs SNP candidats repérés par les études de déséquilibre de liaison, l’un (rs10748643) fut choisi en raison de sa situation à proximité du promoteur de CD39. L’examen de lignées cellulaires provenant de sujets du projet HapMap d’origine européenne a montré que chez les sujets ayant le phénotype GG (n = 6) pour le polymorphisme rs10748643, l’expression de l’ARNm CD39 était significativement supérieure de 43 % (p < 0,0004) à celle observée chez les sujets à phénotype AA (n = 6). L’étude de l’expression ARNm de CD39 chez 210 sujets du projet HapMap appartenant à quatre populations différentes (d’origine européene, africaine, chinoise et japonaise) a permis de généraliser la découverte d’une forte corrélation entre le polymorphisme rs10748643 et l’expression de CD39 à plusieurs ascendances.
Les chercheurs ont ensuite exploré la possibilité d’une association entre l’expression de CD39 et la susceptibilité à la maladie de Crohn (MC) dans une étude cas-contrôle de 1748 patients atteints de MC et 2 936 sujets contrôles (données issues de la Wellcome Trust Case Control Consortium study). Ils ont découvert une différence significative entre les deux groupes, avec une prédominance du génotype AA, d’expression faible du gène CD39, parmi les patients atteints de MC et, à l’inverse, un enrichissement en allèle GG, d’expression forte du gène CD39, chez les sujets contrôles. L’odds ratio pour l’allèle AA a été estimé à 1,13 (1,04-1,23).
Systèmes immunitaire et vasculaire.
Comme la CD39 est une ectonucléotidase majeure aussi bien dans les systèmes vasculaire qu’immunitaire, il est difficile à ce stade des recherches de préciser à quel niveau elle exerce son rôle protecteur contre les maladies intestinales inflammatoires. Les auteurs tendent à penser que l’enzyme pourrait agir au travers de la production d’adénosine qu’elle induit. L’étude cas-contrôle, qui a été réalisée chez des patients avec MC et des contrôles de descendance européenne, produit un odd ratio relativement modeste. Mais il faut prendre en compte la fréquence importante de l’allèle de risque A : environ 40 % chez les sujets caucasiens. Le risque imputable à l’allèle A dans cette population pourrait donc s’avérer plus important que pour d’autres variations génétiques à risque relatif plus élevé mais à fréquence plus basse.
(1) DJ Friedman, BM Künzli, YI A-Rahim, J Sevigny, PO Berberat, K Enjyoji, E Csizmadia, H Friess, SC Robson. CD39 deletion exacerbates experimental murine colitis and human polymorphisms increase susceptibility to inflammatory bowel disease. Proc Natl Acad Sci USA (2009) Publié en ligne.
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