MALADIE génétique rare, orpheline, transmise de manière autosomique récessive, la maladie de Pompe (ou glycogénose de type II) est une dystrophie musculaire due au déficit d’une enzyme, l’alpha glucosidase acide (GAA). Normalement, elle dégrade le glycogène en glucose dans les lysosomes ; l’accumulation lysosomale du glycogène entraîne une atteinte principalement dans le tissu musculaire. L’affection se manifeste par une faiblesse musculaire progressive, avec hypotonie du diaphragme induisant une hypoventilation. L’évolution se fait vers l’insuffisance respiratoire. Dans la forme infantile, débutant avant l’âge de 3 mois (moins de 1 % d’activité GAA), le décès survient en l’absence de traitement avant l’âge de 2 ans. Dans la forme juvénile ou adulte (entre 2 et 40 % d’activité GAA), l’évolution peut nécessiter l’utilisation d’un fauteuil roulant et/ou une assistance respiratoire.
L’alglucosidase alfa recombinante.
Plusieurs pistes thérapeutiques sont développées depuis peu. La plus avancée est l’enzymothérapie substitutive par l’alglucosidase alfa, Myozyme (lire encadré), une enzyme humaine recombinante, qui a reçu en 2006 une AMM en Europe. Elle prolonge la survie dans les formes infantiles, les résultats semblent plus variables dans les formes à début tardif.
Cathryn Mah et coll. (Gainesville, Floride) décrivent une approche de thérapie génique délivrée par un gel et qui cible le diaphragme uniquement. Le vecteur utilisé est un virus recombinant adéno-associé de sérotype 1 (rAAV2/1), non pathogène, qui encode l’enzyme humaine déficiente (GAA) sous le contrôle du promoteur CMV.
Des souris GAA -/-, constituant un bon modèle animal de la maladie de Pompe, ont été traitées soit à l’âge adulte, soit à 3, 9 et 21 mois (une souris normale vit environ 2 ans), puis évaluées 3 mois après (ainsi que 9 mois après pour les souris traitées à l’âge de 3 mois). Elles ont été comparées aux souris non traitées.
La thérapie génique a entraîné une correction moyenne de 85 % de l’activité enzymatique GAA normale dans le diaphragme, à tout âge. La force contractile du diaphragme et la fonction ventilatoire (ventilation-minute et débit inspiratoire de pointe) ont été améliorées, même chez les souris traitées aux âges de 9 et 21 mois.
L’importance du traitement précoce.
Le niveau de correction s’amenuise à mesure que l’âge au moment du traitement s’élève, probablement en raison de la progression de la maladie, ce qui souligne l’importance du traitement précoce. Toutefois, soulignent les chercheurs, ces résultats indiquent que « même les animaux âgés de 21 mois peuvent bénéficier d’une thérapie génique ciblée ».
« La prévention est toujours préférable, mais on n’a pas toujours la possibilité de prévenir certaines maladies. Lorsqu’on constate qu’il est possible d’inverser un dégât qui pourrait être considéré permanent, c’est extrêmement encourageant », remarque dans un communique le Dr Barry Byrne, pédiatre cardiologue à l’université de Floride et directeur du Powell Gene Therapy Center.
« Nous avons pu apporter un certain degré de correction aux animaux d’âges différents, mais il est peut-être plus important d’avoir pu procurer un bénéfice aux plus âgés, souligne, pour sa part, le Dr Cathryn Mah. De nombreux patients atteints de la maladie de Pompe sont des enfants plus âgés et des adultes. Les complications respiratoires sont leur problème principal. Si nous pouvons leur apporter une amélioration, cette approche vaut la peine d’être poursuivie ».
Dans un essai clinique à venir, 6 nourrissons souffrant de difficultés respiratoires dues à la maladie de Pompe vont bénéficier de cette thérapie génique par injection dans le diaphragme.
Molecular Therapy, 27 janvier 2010, Mah et coll.
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