Une recherche florissante

Les premiers travaux sur un modèle animal évaluant l’immunothérapie dans la maladie d’Alzheimer (MA) datent du début des années 2000. Ils ont permis de montrer les bénéfices de l’immunothérapie amyloïde active, qui n’ont pas cependant été confirmés chez l’homme. Notamment, l’essai britannique mené avec le "vaccin" AN1792 a dû être interrompu en raison de la survenue d’une méningo-encéphalite dans environ 6 % des cas. Toutefois, le suivi des patients a mis en évidence une réduction des plaques amyloïdes, sans impact sur l’évolution clinique.

Les recherches se sont alors orientées vers l’immunothérapie anti-amyloïde passive, fondée sur l’injection d’anticorps humanisés dirigés contre diverses cibles (portion du peptide amyloïde, protofibrilles, plaques ..) avec des premiers résultats positifs chez la souris.

Les essais ont alors débuté chez l’homme. "Comparativement à l’immunothérapie active qui se heurte au problème des patients non répondeurs sur le plan immunitaire, l’immunothérapie passive présente l’avantage d’offrir la certitude que le patient reçoit bien les anticorps et de pouvoir stopper le traitement rapidement", souligne le Pr Jacques Hugon.

Après de nombreux essais de phase 1 puis de phase 2 encourageants, les deux premières études de phase 3, ayant évalué le bapineuzumab et le solanezumab, ont donné des résultats décevants. Cependant, les analyses complémentaires réalisées avec le solanezumab ont souligné ses bénéfices chez des patients au stade léger de la maladie, se traduisant par un ralentissement du déclin cognitif.

Ces données ont donc conduit à mettre en place une nouvelle étude de phase 3, chez des patients au stade léger de la MA (MMS› 22), "essai en cours dans le service et prévu pour durer 18 mois", précise le Pr Hugon.

D’autres essais de phase 2 ou de phase 3 sont en cours, avec d’autres anticorps (ganterenumab, crenezumab, BAN2401 ou encore ponezumab), dont certains chez des patients au stade de déclin cognitif léger (MCI : Mild Cognitive Impairment) attribué à une MA.

"À la lumière des premiers essais, il faut en effet agir tôt, ce qui souligne l’importance des marqueurs moléculaires", poursuit le Pr Hugon.

Parmi les autres voies de recherches : les injections de gammaglobulines, mais les résultats positifs rapportés dans un essai de phase 2 n’ont pas été confirmés en phase 3, et les premières immunothérapies anti-tau, évaluées pour l’instant chez l’animal.

Aux États-Unis, trois études de prévention ont été mises en place. DIAN financée par le NIH qui vise à évaluer l’impact de l’administration de ganteterumab ou de solanezumab sur le déclin cognitif chez des sujets pré-symptomatiques porteurs d’une mutation. API, qui porte également chez des sujets porteurs d’une mutation appartenant tous à une vaste famille colombienne et recevant du crenezumab. Et enfin, A4, une étude de prévention primaire avec le solanezumab chez des patients âgés sans mutation, mais présentant des dépôts amyloïdes au PET-scan.

"Nous avons de bons espoirs de pouvoir à terme modifier l’évolution de la maladie grâce à l’immunothérapie administrée de façon précoce et peut-être de façon combinée à d’autres thérapeutiques dans le futur en agissant sur plusieurs cibles à la fois", conclut le Pr Hugon.

D’après un entretien avec le Pr Jacques Hugon, Centre Mémoire Paris Nord Ile-de-France, et Inserm U 942, Groupe hospitalier Saint-Louis Lariboisière Fernand Widal, Paris.