Le nafamostat, une nouvelle piste pour bloquer l'entrée du virus dans la cellule

Le nafamostat mesilate, habituellement indiqué dans le traitement des pancréatites, pourrait se révéler être une nouvelle piste de traitement contre le Covid-19 selon des chercheurs de l'université de Tokyo.

Le mode d'action est le même que celui du camostat mesilate : empêcher le contact entre la protéine Spike (la spicule en français) et les récepteurs membranaires ACE2. Lors du contact, la protéine Spike se coupe brusquement en 2 morceaux : S1 et S2. Cette maturation serait, selon les données actuelles de la littérature, provoquée par une furine. Parvenir à l'empêcher est l'un des grands enjeux actuels de la recherche de traitement comme l'ont démontré récemment les chercheurs Bruno Coutard et Étienne Decroly de l'université Aix-Marseille, qui travaillent sur la piste des inhibiteurs de protéases.

Une fois cette maturation faite, le fragment S1 se lie au récepteur humain tandis que le fragment S2 est, quant à lui, à nouveau découpé par la protéase à sérine TMPRSS2 spécifique des cellules humaines. C'est uniquement à l'issue de toutes ces étapes que la fusion avec la membrane peut avoir lieu. Les auteurs ont passé en revue 1 017 molécules ayant une autorisation de mise sur le marché accordé par la FDA. C'est à l’issue de ce travail que le nafamostat est ressorti comme étant une piste de traitement possible.

Lors de travaux in vitro, les chercheurs ont observé qu'à une concentration comprise entre 10 et 1 000 nM, le nafamostat bloquait l'initiation de la fusion par la protéine S du SARS-CoV-2, entre le virus et ces cellules humaines dérivées de cellules fœtales hépatiques. Une nouvelle expérimentation avec des cellules humaines de la lignée Calu-3 (considérées comme un meilleur modèle pour l'infection par le SARS-CoV) a montré que l'inhibition de la fusion membranaire était observable pour des concentrations comprises entre 1 et 10 nM.

Deux candidats pour un essai clinique

Le nafamostat est capable de prévenir la fusion entre l'enveloppe du virus et la membrane cellulaire à une concentration inférieure à un dizième de celle qui était nécessaire avec le camostat mesilate dans la récente publication d'une équipe allemande de Göttingen. À noter qu'en 2016, cette même équipe avait montré que le nafamostat inhibait in vitro la fusion membranaire d'un autre coronavirus, le MERS-CoV. Le nafamostat, étant administré par voie intraveineuse, les chercheurs estiment que les concentrations sanguines attendues seront plus élevées que le camostat, qui est administré par voie orale.

Ces deux molécules, le nafamostat et le camostat ont été développés au Japon, seul pays où elles sont commercialisées. Compte tenu du profil de sécurité de ces deux molécules, les chercheurs japonais espèrent qu'au moins l'une d'entre elles parviendra à confirmer son efficacité dans un essai clinique. L'université de Tokyo va d'ailleurs lancer un essai clinique en avril 2020 en vue d'évaluer ces 2 pistes de traitement.