Des avancées thérapeutiques significatives

Chez l’enfant, dans l’amyotrophie spinale et la maladie de Duchenne, et chez l’adulte essentiellement dans la polyradiculonévrite chronique et l’amylose héréditaire familiale, les avancées thérapeutiques récentes sont significatives. 

Entre espoirs et problèmes sociétaux chez l’enfant 

Dans l’amyotrophie spinale proximale liée au gène SMN1 (SMA de type 1), la forme la plus sévère néonatale interdit la position assise et la survie à 2 ans sans assistance respiratoire. En 2017, deux essais cliniques de 2 traitements innovants (1) favorisant la production de protéine SMN fonctionnelle ont été publiés dans le NEJM. Ils suscitent espoirs et interrogations :

-      une thérapie génique (gène SMN1 introduit par vecteur viral, en 1 injection IV) [2]. « En phase I, chez 15 nourrissons (<6 mois) et avec un suivi de 2 ans, la tolérance est bonne et les résultats encourageants. La motricité s’améliore chez 50% des nourrissons et 2 enfants marchent. C’est la 1ère fois qu’à l’âge de 20 mois tous les enfants sont vivants, dont 50% sans assistance respiratoire », indique le Pr Attarian espérant la confirmation en phase III.

-      le nusinersen (lever le frein à la transcription du gène paralogue SMN2, à 95% identique à SMN1) [3]. « En phase III, dans l’essai contrôlé international ENDEAR en double aveugle chez 121 nourrissons (< 7 mois), les résultats des injections intrathécales répétés du nusinersen sont encourageants chez 40% des patients (surtout si traités avant la 13e semaine)… mais seuls 8 s’assoient et 1 se relève. Les problèmes sont éthiques et sociétaux : le nourrisson décédait, maintenant il devient handicapé majeur. Le traitement des enfants plus âgés est difficile en raison de déformations rachidiennes. C’est un traitement à vie de 750 000 $ /an. Il possède une AMM européenne et son prix est en négociation en France », résume le Pr Attarian. 

Quant à la maladie de Duchenne(1/3500 à 6000 naissances) diagnostiquée vers 3 ans, elle évolue vers une cardiopathie sévère à 10 ans. La prise en charge symptomatique (kinésithérapie, corticothérapie) en a nettement améliorée la survie.

-      Ataluren (Translarna, en négociation de prix) ne concerne que les mutations non sens (7 à 13% des patients). En phase III chez 203 enfants, le résultat global est négatif mais l’analyse en sous catégories démontre la capacité à retarder significativement la perte de marche d’enfants marchant à 3-4 ans. « Reste qu’il est difficile de refuser de traiter un enfant dont l’état neuromusculaire est trop sévère, ou d’arrêter un traitement efficace à 11 ans parce que l’enfant perd la marche …», souligne le Pr Attarian.

Avancées majeures chez l’adulte

La polyradiculonévrite chronique,pathologie rare (prévalence 2/100 000), relève de cortisone per os ou d’immunoglobulines en IV à l’hôpital sur 5 jours tous les 2 mois pendant des années. Une étude (4) mondiale sur 240 patients montre l’efficacité de l’injection de faibles doses d’immunoglobulines par pompe en SC chaque semaine à domicile. La qualité de vie des patients va s’améliorer. 

L’Amylose héréditaire familiale par mutation du gène transthyrétine est une maladie présentant des formes portugaise (jeune, 40 ans) et du sujet âgé (70 ans). A la fois rare (1/100 000), très invalidante et fatale en 10 ans, elle est marquée par des dépôts amyloïdes de transthyrétine mutée dans les tissus (nerfs périphériques, cœur, rein, foie…).

Dans cette maladie, « deux essais de traitements innovants majeurs agissant sur des siARN (ARN intermédiaires pouvant bloquer la transcription produisant la protéine mutée) ont été présentés aux Journées mondiales d’amylose ! » s’enthousiasme le Pr Attarian.  

-          l’inotersen (Ionisis Biotech) : sur 172 patients, l’efficacité est significative sur des critères neurologiques, cardiologiques et  de qualité de vie. À noter deux effets indésirables majeurs (thrombocytopénie fatale et insuffisance rénale), ensuite prévenus.

-          Le patisiran (Alnylam): l’étude Apolo sur 225 patients en injection IV (1 heure toutes les 3 semaines) montre des résultats significatifs versus placébo sur tous les critères de jugement, l’arrêt d’aggravation de la maladie (voire l’amélioration) et peu d’effets indésirables.

D’après un entretien avec le Pr Shahram Attarian, neurologue, CHU La Timone, Marseille
(1) Van der Ploeg AT. et al., N Engl J Med 2017; 377(18): 1786-1787
(2) Mendell R. et al., N Engl J Med 2017; 377(18): 1713-1722
(3) Finkel RS et al., N Engl J Med 2017; 377(18): 1723-1732
(4) Ivo N van Schaik et al., Lancet Neurol 2018; 17: 35-46