« CELA NOUS PERMET de mieux comprendre le mécanisme par lequel la protéine amyloïde bêta provoque la neurodégénérescence dans la maladie d'Alzheimer », déclare dans un communiqué le Dr Stuart Lipton, du Burnham Institute for Medical Research à La Jolla en Californie.
« Nous avons découvert que le NO, généré en réponse à l'amyloïde bêta, réagit avec la Drp1. En identifiant la Drp1 comme la protéine responsable de la lésion synaptique, nous avons maintenant une nouvelle cible pour développer des médicaments qui pourraient ralentir ou arrêter la progression de la maladie d'Alzheimer. »
Le Dr Lipton et son équipe démontrent, dans une étude publiée dans la revue « Science », que la S-nitrosylation de la protéine Drp1 (SNO-Drp1) déclenche la fragmentation des mitochondries, ce qui conduit aux lésions synaptiques, et aboutit à la mort des neurones.
On savait que les mitochondries, les centrales énergétiques de la cellule, subissent continuellement des événements de fission et de fusion et que la perte de cet équilibre dynamique pouvait engendrer une lésion ou mort cellulaire. Ainsi, une dysfonction de Drp1 (Dynamin-related protein 1), la protéine induisant la fission, favorise la fragmentation mitochondriale, ce qui aboutit à une perte synaptique et une perte neuronale.
On sait aussi que le monoxyde d'azote, un radical libre, fonctionne comme une molécule de signal mais son excès dans le cerveau endommage les neurones, en partie via la fission ou fragmentation des mitochondries.
Enfin, il avait été montré que les oligomères d'amyloïde bêta déclenchent une fission excessive des mitochondries et des dégâts neuronaux, via la production de NO.
Échantillons autopsiques.
Cho, Lipton et coll., montrent maintenant que le monoxyde d'azote endogène peut induire la S-nitrosylation de la protéine mitochondriale Drp1 (produisant la SNO-Drp1).
Ils montrent aussi que les oligomères d'amyloïde bêta, impliqués dans la maladie d'Alzheimer et la fragmentation des mitochondries, induisent la formation de SNO-Drp1.
Fait important : ils ont examiné des échantillons cérébraux autopsiques de patients atteints d'Alzheimer et ont constaté dans tous les cas (17/17) une élévation des concentrations de SNO-Drp1 ; à l’opposé, cette élévation est absente chez les patients parkinsoniens ou les témoins décédés d'autres maladies neurodégénératives.
Cette élévation des taux de SNO-Drp1 chez les patients affectés d'Alzheimer est suffisante pour engendrer une pathologie, estiment les chercheurs en se basant sur leurs modèles cellulaires qui présentent une fission mitochondriale excessive. Ainsi, « les taux de SNO-Drp1 pourraient servir de marqueur potentiel pour la maladie d'Alzheimer », notent-ils au passage.
Une petite molécule contre la nitrosylation.
Une modélisation moléculaire suggère que la S-nitrosylation de Drp1 provoque une dimérisation de la protéine, et majore son activité enzymatique (dynamin GTPase) qui favorise la fission mitochondriale.
Afin de confirmer cette hypothèse, les chercheurs ont montré que l'inactivation de Drp1, realisée par interférence ARN ou mutation cystéine du site GTPase, inhibe l'excès de fragmentation mitochondriale et prévient le dégât neuronal, en présence soit d'amyloïde soit de NO.
« C'est la première fois que l'atteinte mitochondriale est liée par une seule voie moléculaire à l'étiologie (oligomères d'amyloïde-beta) et à l'atteinte neurale dans la maladie d'Alzheimer », indique au « Quotidien » le Dr Lipton. « C'est une découverte intéressante car elle nous procure une nouvelle cible thérapeutique potentielle pour traiter la maladie. Nous prospectons actuellement pour identifier des petites molécules capables de prévenir la nitrosylation de Drp1. Nous disposons déjà d'une telle molécule qui semble agir, mais cela pourrait prendre plusieurs années pour développer un agent utilisable chez l'homme. »
Science 3 avril 2009, Cho et coll. p. 102.
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