« EN UTILISANT le CPS49, un analogue bioactif de la thalidomide, lié à ses produits de dégradation, nous avons résolu une énigme vieille de 50 ans. Nous avons démontré, grâce à divers systèmes in vitro et in vivo, que des actions au niveau de la différenciation des vaisseaux sanguins immatures ou plus stables expliquent les embryopathies constatées chez l’humain. »
Depuis de nombreuses années les hypothèses cherchant à percer le mystère de la thalidomide fleurissaient : modification de l’expression de gènes, action sur le stress oxydatif ou la chondrogenèse, mutations, induction de mort cellulaire… Mais Christina Therapontos (Londres) et coll. se sont plutôt penchés vers l’action antiangiogénique de la molécule. Action dont tire d’ailleurs partie les cancérologues.
Perte de la vascularisation des membres.
Des expérimentations ont été menées avec le CPS49 sur des embryons de volaille, de poisson zèbre, ainsi que sur des cultures de cellules cardiaques murines et de cellules humaines. Les chercheurs ont constaté que c’est bien l’action antiangiogénique, et non anti-inflammatoire, de la molécule qui est responsable des anomalies de développement des membres. Les malformations sont dues à une perte de la vascularisation des membres. Le CPS49 agit sur les cellules endothéliales: la croissance filopodale est inhibée, les cellules ne peuvent proliférer, migrer et former les structures des vaisseaux.
« Nos résultats expliquent les avortements, l’étendue des anomalies du développement et même la fenêtre temporelle de sensibilité à la drogue. L’ensemble repose sur l’état de la vascularisation au moment de la prise. »
L’équipe a pu, enfin, comprendre le tropisme vers les membres. L’action tératogène pourrait survenir via la mort étendue de cellules mésenchymateuses, qui laisserait quand même quelques voies de signalisation fonctionnelles à l’apex des membres. De ce fait, une fois l’action du médicament éteinte, le moignon pourrait continuer son développement.
Ce travail, concluent les chercheurs, va permettre également de progresser dans la compréhension de l’action anticancéreuse de la thalidomide.
PNAS, doi10.1073/pnas.0901505106.
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