La pirfenidone (Esbriet), commercialisé en France depuis octobre 2012, a confirmé son efficacité dans l’étude ASCEND versus placebo chez des patients ayant une fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) légère à modérée. Sur un suivi de 52 semaines, la pirfenidone ralentit de près de 50 % la progression de la maladie (objectivée par la mesure de la CVF) par rapport au placebo. Autre résultat intéressant : la compilation des données d’efficacité de l’étude ASCEND et des deux premières études (CAPACITY), qui réunit un nombre conséquent de patients, montre une augmentation de la survie sous pirfenidone.
Un deuxième médicament, le nintedanib
Le nintedanib (Ofev), inhibiteur de tyrosine kinase, a été autorisé en France cette année. Les deux études INPULSIS 1 et 2, regroupant 1 066 patients (30 pays) qui comparaient le nintedanib (150 mg matin et soir) à un placebo pendant 12 mois, ont montré un ralentissement du déclin annuel de la fonction respiratoire objectivée par la mesure de la CVF de l’ordre de 50 % (114 ml versus 207-239 ml). Le nombre de patients n’était pas suffisant pour montrer un effet bénéfique sur la survie mais la tendance semble favorable. Ces deux études internationales étaient identiques. Leur analyse combinée montre une diminution du risque
d’exacerbation aiguë (- 68 %) dont on connaît le pronostic très sombre. Après les deux ans de ces études, 90 % des patients ont poursuivi le traitement (ceux du groupe placebo étant placés sous traitement actif) ; tous ont été suivis dans le cadre de l’étude INPULSIS-ON. L’analyse intermédiaire de cette dernière (48 semaines) présentée à l’ERS, montre que le bénéfice se maintient avec le temps, avec un déclin annuel de la CVF de 87 ml (96 ml pour les patients traités depuis le début, 73 ml pour ceux qui ont reçu secondairement le traitement). Par ailleurs, la bonne tolérance du produit se confirme ; les effets indésirables les plus fréquents étaient gastro-intestinaux, essentiellement des diarrhées fréquentes (64 %) mais ne conduisant à l’arrêt du traitement que dans 5 % des cas. Parallèlement, des analyses en sous-groupes des études INPULSIS ont montré que l’efficacité d’OFEV n’est pas modifiée par des médicaments souvent prescrits dans la FPI, antiacides (RGO fréquent) et corticoïdes. L’espoir thérapeutique se confirme donc mais il reste à en faire bénéficier le maximum de patients, le plus tôt possible. Or la FPI est insidieuse, trompeuse, avec des symptômes pouvant évoquer une BPCO, un asthme, une insuffisance cardiaque. D’où des délais diagnostiques importants (1-2 ans). Les meilleurs arguments diagnostiques étant un souffle crépitant caractéristique (détachement d’une bande Velcro), présent chez 80 % des patients, à l’auscultation.
Savoir évoquer une forme génétique
Rares, les formes familiales de fibrose pulmonaire idiopathique représentent toutefois environ 10 % des cas. La connaissance de ces formes, liées à une mutation génétique a bien progressé ces dernières années. Il est important de savoir les évoquer, d’autant que le diagnostic de FPI est souvent posé tardivement et que la majorité de ces formes génétiques sont à transmission autosomique dominante. Chez tous les patients, il faut ainsi rechercher à l’interrogatoire la notion d’un cas familial de pneumopathie interstitielle diffuse (PID) chez les apparentés de premier degré et ne pas se limiter aux formes idiopathiques. Il faut également rechercher des signes extra-respiratoires, pouvant faire évoquer une téloméropathie. Enfin, chez tous les patients développant une fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) avant l’âge de 50 ans, on doit systématiquement faire une recherche génétique, que l’on identifie, ou non, des cas apparentés ou des signes évocateurs de téloméropathie. Trois gènes sont aujourd’hui impliqués dans les fibroses pulmonaires idiopathiques associées aux téloméropathies : TERT, TERC et RTEL1. Les mutations sur ces trois gènes rassemblent à elles seules près de 20 % des formes familiales de fibroses pulmonaires idiopathiques. À côté des télomères, certaines formes familiales sont liées à des anomalies du surfactant. Elles s’observent surtout chez des sujets jeunes. Ces fibroses sont liées à des mutations des gènes contrôlant la synthèse du surfactant pulmonaire, notamment SFTPC, SFTPA et ABCA3. Dans ces fibroses, liées à un problème de surfactant, les corticoïdes et les macrolides ont montré un certain bénéfice en pédiatrie. Des études sont donc en cours aujourd’hui pour tester leur intérêt chez l’adulte.
Dépistage chez les apparentés du premier degré
Une fois le diagnostic de fibrose pulmonaire familiale posé, que faire ? Le patient doit être informé du caractère génétique de sa maladie. On lui propose alors un dépistage familial chez les apparentés du premier degré. Mais c’est à lui de décider de communiquer, ou pas, cette information à sa famille et de mettre en route le processus. L’identification des porteurs va permettre de les conseiller, afin de réduire les facteurs de risque au premier rang desquels le tabac, mais aussi tous les facteurs d’agression du système pulmonaire. Il permet aussi de suivre et de diagnostiquer plus précocement la maladie. Quant au pronostic de ces formes familiales, il est encore mal connu. L’évolution semble toutefois assez superposable à celles des formes non mutées. On note cependant, dans une étude française récente, un plus grand nombre de complications hématologiques après greffe pulmonaire, dans les FPI associées aux mutations de TERC et TERT.
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