Un nouveau traitement basé sur un agoniste des récepteurs muscariniques s’est révélé efficace dans un essai de phase 3 pour réduire les symptômes positifs et négatifs dans la schizophrénie. Cette alternative aux antipsychotiques ciblant les voies dopaminergiques ou sérotoninergiques soulève beaucoup d’espoir.
Le composé oral KarXT, développé par Karuna Therapeutics, combine la xanoméline, un agoniste des récepteurs muscariniques M1 et M4 et le trospium, un antagoniste muscarinique, ajouté pour atténuer les effets indésirables de la xanoméline et accroître sa tolérance au niveau périphérique. Contrairement aux traitements approuvés dans la schizophrénie, KarXT ne bloque donc pas les récepteurs dopaminergiques.
L’étude randomisée, en double aveugle, Emergent-2, dont les résultats sont publiés le 13 janvier dans The Lancet, a inclus entre décembre 2020 et avril 2022 quelque 252 participants issus de 22 sites américains, souffrant de schizophrénie aiguë, avec des symptômes sévères. Ceux-ci étaient mesurés à l’aide de l’échelle PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale, score supérieur à 80) et par le Clinical Global Impression-Severity score.
Près de 10 points de différences entre les deux bras
Pendant cinq semaines, la moitié des participants ont reçu du KarXT deux fois par jour : 50 mg de xanoméline et 20 mg de trospium les deux premiers jours, puis 100 mg de xanoméline et 20 mg de trospium le reste de première semaine, puis, si la tolérance était bonne, respectivement 125 mg et 30 mg. L’autre groupe a reçu un placebo.
À l’inclusion, le score médian PANSS était de 98,3 dans le bras KarXT et de 97,9 pour le bras placebo. L’essai montre une diminution du score PANSS (critère principal) de 21,2 points dans le bras KarXT et de 11,6 points pour le placebo. KarXT « n'est pas associé à de nombreux effets indésirables typiquement associés aux antipsychotiques actuels, notamment la somnolence, la prise de poids et les symptômes extrapyramidaux », insiste Karuna Therapeutics. Les effets indésirables les plus courants, comparés au placebo, sont à type de : constipation (21 % versus 10 %), dyspepsie (19 % versus 10 8 %), céphalées (14 % versus 12 %), nausée (19 % versus 6 %), vomissements (14 % versus 1 %), hypertension artérielle (10 % versus 1 %), somnolence (9 % versus 3 %), reflux gastro-œsophagien (6 % versus 0 %), et diarrhée (6 % versus 3 %).
Les résultats d’essais supplémentaires, portant sur un suivi de 52 semaines (études Emergent-4 et 5), devraient confirmer (ou infirmer) l’intérêt de cette nouvelle classe d’antipsychotique, alors que la biotech espère commencer la commercialisation de KarXT au dernier semestre 2024.
Un intérêt renouvelé pour la recherche en psychiatrie
L’espoir placé dans ce premier antipsychotique non dopaminergique, est réel, commente l’éditorial associé, rappelant que la résistance aux traitements actuels antidopaminergiques concerne un tiers des patients, et qu’en deuxième intention, 60 % des individus ne répondent pas à la clozapine. Sans compter que les effets métaboliques à long terme sont lourds, ce qui entraîne une mauvaise compliance.
Par ailleurs, l’étude témoigne d’un regain d’intérêt pour le développement de nouveaux antipsychotiques, alors qu’un autre agoniste du récepteur muscarinique M4, l’emraclidine, s’est montré prometteur dans un essai préliminaire.
Néanmoins, des questions demeurent. Quelles seront l’efficacité et la sécurité de KarXT à long terme ? Ses résultats seront-ils généralisables aux patients aux symptômes moins sévères ? « Revitaliser le développement des thérapeutiques médicamenteuses ne suffira pas à lui seul à améliorer les soins des personnes avec schizophrénie. Il faut aussi une approche fondée sur les parcours de vie qui prennent en compte les facteurs socio-économiques dont la pauvreté, les inégalités, et la stigmatisation », conclut l’édito, précisant que la santé mentale sera l’une des priorités de 2024 du Lancet.
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