Cancer du rein métastatique : les combinaisons d'immunothérapie jouent des coudes pour la 1ère ligne

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Publié le 21/02/2019

Tout va très vite. À peine, l'association de deux immunothérapies, le nivolumab et l'ipilimumab, est devenue il y a 1 mois le nouveau standard de traitement du cancer du rein métastatique à la place du sunitinib, une thérapie ciblée anti-VEGF, que d'autres combinaisons pointent au portillon. Deux études publiées dans « The New England Journal of Medicine » défendent leur place en 1re ligne, en testant l'association d'un nouvel anti-VEGF, l'axitinib, l'une avec l'anti-PD1 pembrolizumab, l'autre avec l'anti-PD-L1 avelumab.

« Ces deux combinaisons devraient devenir de nouveaux standards de traitement et être intégrées dans les futures recommandations », écrit dans un éditorial le Dr Bernard Escudier, de l'Institut Gustave Roussy.

Deux essais très proches

Dans ces deux essais de phase 3 ayant inclus chacun plus de 800 participants (886 dans l'essai avelumab, 861 dans l'essai pembrolizumab), les nouvelles associations étaient comparées au sunitinib. Le critère principal de jugement était légèrement différent entre les deux essais, survie sans progression et survie globale chez les patients ayant une tumeur PD-L1 positive pour l'essai avelumab (60 % des patients) et survie sans progression et survie globale dans la population en intention de traiter pour l'essai pembrolizumab.

Avec un suivi médian de près de 12 mois, les deux combinaisons ont fait mieux que le sunitinib, pour la survie sans progression dans les deux cas et pour la survie globale pour l'essai pembrolizumab.

Efficacité de l'axitinib seul

Pourtant, ces nouveaux résultats posent plusieurs questions, comme l'explique Bernard Escudier. La première est de déterminer si l'inhibition de PD1 ou de PDL1 est synergique avec l'axitinib et de déterminer le rôle propre à la molécule, ce nouvel antiVEGF s'étant révélé précédemment très puissant. « Il aurait été très informatif de d'avoir un groupe contrôle avec l'axitinib en monothérapie dans les essais actuels pour s'assurer que l'avelumb et le pembrolizumab apportent une contribution significative aux résultats observés », écrit l'oncologue français.

Quelle combinaison choisir

La deuxième question est de savoir quelle combinaison choisir à l'avenir, les deux études, comme le précédent essai nivulumab + ipilimumab, ayant le même groupe contrôle (sunitinib), poursuit Bernard Escudier, qui a comparé les résultats des trois associations dans un tableau. La survie globale était significativement plus longue dans l'essai pembrolizumab, ce qui n'était pas le cas dans l'essai avelumab, les deux ayant un suivi médian de 12 mois environ. De plus, l'association ipilimumab + nivolumab a aussi amélioré la survie globale pour un suivi médian de 25 mois, « et, plus important encore, le taux de réponse complète était élevé », écrit-il.

Définir des sous-groupes

Enfin, la troisième question est de savoir si des sous-groupes se dégagent de ces essais pour choisir la meilleure combinaison. Des biomarqueurs sont proposés, notamment la positivité PDL1 de la tumeur pour prédire la réponse aux inhibiteurs de checkpoint. Dans l'essai nivolumab + ipilimumab, le taux d'efficacité était « très élevé » dans les tumeurs PD-L1 positives, relève Bernard Escudier. À l’inverse, la réponse chez les patients à pronostic favorable était « décevante » pour cette stratégie, conclut-il en soulignant que de telles observations ne sont pas rapportées dans les deux essais récents.