Le cancer du foie est dominé par les hépatocarcinomes. Mais dans 10 à 20 % des cas, il s'agit d'un cholangiocarcinome, carcinome des voies biliaires, forme très invasive. Les facteurs de risque entre ces types de cancers hépatiques étant similaires, les raisons de l'orientation de la tumorigénèse vers l'une ou l'autre forme restaient inconnues.
Les travaux d'une équipe de chercheurs internationaux publiés dans Nature (1,2) ont montré que l'environnement cellulaire joue un rôle déterminant, en particulier le type de mort cellulaire, nécroptose ou apoptose, péritumorale. En pratique clinique cela explique peut-être pourquoi on voit des cholangiocarcinomes se développer après chimioembolisation tumorale intrahépatique. L'identification des facteurs impliqués pourrait ouvrir des pistes d'intervention thérapeutique.
Nécroptose versus apoptose
La nécroptose et l’apoptose constituent deux modalités de mort cellulaire programmée distinctes assurant l’élimination des cellules dont l’intégrité génomique est menacée, comme c’est le cas pour les cellules prétumorales. Bien que toutes deux induites par les cytokines, les cascades de signalisation impliquées sont très différentes et leurs impacts sur le micro-environnement cellulaire très distincts. Alors que les cellules apoptotiques sont rapidement prises en charge puis éliminées par le système immunitaire, en situation de nécroptose, la membrane cellulaire est dissoute et le contenu cytoplasmique déversé dans le milieu extracellulaire, induisant une réponse inflammatoire au sein du micro-environnement pro tumoral.
Influence du micro-environnement pro tumoral hépatique
"Afin de comprendre l’influence du micro-environnement pro tumoral sur l’orientation in vivo de la tumorigenèse hépatique, nous avons mis au point une expérience consistant à administrer un même oncogène au niveau du foie à des souris en suivant deux stratégies : la première par injection intraveineuse - induisant à terme l’apoptose des cellules dans le micro-environnement pro tumoral -, la seconde par électroporation in vivo - induisant à terme la nécroptose des cellules dans le micro-environnement pro tumoral. Nous avons alors remarqué que, en fonction de la modalité d’induction du cancer hépatique et donc de la nature du micro-environnement pro tumoral, les souris développaient soit un hépatocarcinome (apoptose), soit un cholangiocarcinome (nécroptose)", explicite Olivier Bischof.
TBX3 et PRDM5 : protéines clés de la réponse de la cellule prétumorale hépatique à son micro-environnement
"Nous avons par la suite voulu comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans la réponse des cellules prétumorales à leur micro-environnement, afin d’identifier les acteurs de l’orientation de la tumorigenèse hépatique. À partir de prélèvements tumoraux obtenus sur nos modèles murins, nous avons ainsi généré les profils d’expression génique caractéristiques de l’hépatocarcinome d’une part, et du cholangiocarcinome d’autre part. Au travers d’analyses intégratives couplant l’expression génique (i.e. transcriptomique) et l’état de la chromatine (i.e. épigénétique), nous avons identifié deux protéines – TBX3 et PRDM5 – jouant le rôle d’aiguillage des cellules prétumorales hépatiques dans leur destinée oncogénique : lorsque PRDM5 est plus exprimée, la cellule prétumorale évolue vers un cholangiocarcinome, lorsque TBX3 est plus exprimée, elle va vers un hépatocarcinome". Ces deux protéines agissent probablement comme des senseurs de la balance apoptose/nécroptose dans le micro-environnement et façonnent la réponse de la cellule prétumorale. De manière importante, les deux protéines sont également inversement exprimées dans les tumeurs humaines et les facteurs liés à la nécroptose sont induits dans le cholangiocarcinome humain.
La preuve par neuf in vivo
"Au travers d’expérimentations visant à manipuler in vivo l’expression des gènes codants pour Tbx3 et Prdm5 sur modèle murin, nous avons finalement pu valider le rôle clé de ces deux protéines dans la destinée oncogénique des cellules hépatiques prétumorales".
D'après un entretien avec Oliver Bischof (Institut Pasteur, Paris)
(1) M Seehawer et al. Necroptosis microenvironment directs lineage commitment in liver cancer, Nature 2018
(2) Eli Pikarsky. Neighbourhood deaths cause a switch in cancer subtype. Nature 2018
L’Académie de médecine s’alarme du désengagement des États-Unis en santé
Un patient opéré avant le week-end a un moins bon pronostic
Maladie rénale chronique : des pistes concrètes pour améliorer le dépistage
Covid : les risques de complications sont présents jusqu’à trente mois après hospitalisation