Les premiers travaux menés à l'Institut Curie portaient sur les fibroblastes présents au sein des tumeurs. L'étude de cette population cellulaire - la plus abondante du tissu tumoral - a mis en évidence, parmi eux, un certain nombre de fibroblastes modifiés/reprogrammés par les cellules tumorales (1). Ils les ont appelés "fibroblastes associés au cancer" ou CAFs.
"Cette découverte ouvre de nouvelles perspectives dans la compréhension physiopathologique des cancers notamment du sein, l'évaluation plus fine du pronostic mais aussi potentiellement en termes de prise en charge " résume Fatima Mechta-Grigoriou.
Un second travail mené sur une vaste série d'échantillons tumoraux a montré qu'il existait en réalité plusieurs sortes de modifications, c'est-à-dire plusieurs sous types de CAF : CAF-S1, CAF-S2, CAF-S3 et CAF-S4. Parmi eux, les CAF-S1 exercent une activité immunosuppressive. Cet effet est médié par une augmentation de l'attraction et de la survie des lymphocytes T de type CD4 + CD25 + à laquelle s'ajoute une orientation de la différenciation des lymphocytes T en sous types CD25 + FOXP3 + Or, ces LT CD25 + FOXP3 + inhibent l'activité des lymphocytes T cytotoxiques. D'où l'activité immunosuppressive des CAF-S1. Cependant, la présence des divers sous types de CAF varie largement dans les différents types de cancer du sein, luminaux, HER2 ou triple négatifs (1). Et cette variation est au moins en partie corrélée à leur pronostic.
À chaque type de cancer du sein, ses CAFs
Les cancers luminaux contiennent globalement peu de fibroblastes modifiés. On en trouve dans moins de 20 % des cancers du sein luminaux. Et ce sont les CAF-S2 et CAF-S3, les moins modifiés par comparaison à un fibroblaste normal, qui prédominent.
Les cancers HER2 en revanche contiennent d'assez nombreux CAFs, essentiellement des CAF-S4.
Enfin dans les cancers triples négatifs, on retrouve beaucoup de CAFs activés, ici des CAF-S1 et des CAF-S4. Plus précisément, une tumeur sur deux contient beaucoup de CAF-S1 quand dans l'autre moitié ce sont surtout des CAF-S4. Cette différence pourrait permettre à l'avenir de préciser le pronostic des cancers triple négatifs dont on sait, en pratique clinique, que certains sont particulièrement agressifs.
Une étude récente sur des cancers de l'ovaire retrouve de la même manière une hétérogénéité dans les populations de CAF. Or, les tumeurs présentant beaucoup de CAF-S1 sont celles de moins bon pronostic, comme les cancers de l'ovaire de haut grade mésenchymateux.
CAF-S1 et immunothérapie dans les cancers triples négatifs
Les CAF-S1 présents en abondance dans la moitié des cancers triple négatifs pourraient expliquer leur résistance à l'immunothérapie, telle que la résistance à la réactivation de l'immunité cellulaire par les inhibiteurs de check point anti-PD1/PD-L1. Certains cancers "triples négatifs" sont en effet, peu sensibles aux immunothérapies selon les premières études cliniques menées. Et la prédominance dans la moitié des cancers triple négatifs de CAF-S1 pourrait expliquer cette immuno-insensibilité. Désamorcer cette inhibition médiée par les CAF-S1 constitue donc une piste de recherche intéressante. Des travaux de recherche sont en cours dans l’équipe du Dr Fatima Mechta-Grigoriou.
D'après un entretien avec Fatima Mechta-Grigoriou (DR1 Inserm, Labo Stress et Cancer labellisé LNCC, Inserm U 830, Institut Curie, Paris)
(1) Costa A et al. Fibroblast Heterogeneity and Immunosuppressive Environment in Human Breast Cancer. Cancer Cell 2018; Mars 12;33(3): 463–79. doi: 10.1016/j.ccell.2018.01.011. PMID: 29455927
(2) Grivel AM et al. mi-R2000 regulated CXCL12bêta promotes fibroblast heterogeneity and suppression in ovarian cancer. Nature Communications 2018, Mar 13;9 (1):1056. DOI: 10.1038/s41467-018-03348-z. PMID: 29535360
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