INTRODUCTION
Depuis la publication en 2002 de l’essai randomisé Women Health Initiative (WHI – Rossouw), le traitement hormonal de la ménopause (THM) est contesté, principalement en raison de l’augmentation du risque de cancer du sein. Cependant, les nombreuses publications sorties depuis lors, dont les réactualisations de l’étude WHI, permettent de reconsidérer la prise en charge de la ménopause en fonction du type de traitement (molécules, posologies, voies d’administration) et de l’âge de prescription (1). Le Collège national des gynécologues obstétriciens français (CNGOF) et le Groupe d’étude de la ménopause et du vieillissement hormonal (GEMVI) viennent de publier leurs recommandations pour la prise en charge des femmes à la ménopause (1). Il est important de diffuser ces recommandations fondées sur l’étude de la littérature et le niveau de preuves. Cet article de Mise au point est l’expression de l’avis personnel de l’auteur mais repose de façon importante sur les recommandations du groupe de travail pour la rédaction des recommandations auquel il a participé avec les Prs F. Trémollières (Toulouse), X. Fritel (Poitiers), N. Chabbert-Buffet (Paris), G. Plu-Bureau (Paris), O. Graesslin (Reims) (1).
DIAGNOSTIC
Le diagnostic de ménopause est un diagnostic clinique, basé sur une période d’aménorrhée consécutive de 12 mois sans cause évidente, dans une tranche d’âge compatible (après 45 ans). Les signes climatériques associés (bouffées de chaleur, sueurs nocturnes, sécheresse vaginale…) sont inconstants, et ils ne sont pas indispensables à l’établissement de ce diagnostic. Dans la situation physiologique, aucun examen complémentaire n’est recommandé pour réaliser un diagnostic de ménopause (grade A). Le test au progestatif n’est pas recommandé pour établir un diagnostic de ménopause (avis d’expert).
→ Sous contraception hormonale, les dosages hormonaux ou l’échographie pelvienne n’ont pas fait la preuve de leur intérêt pour le diagnostic de ménopause (NP3) ; l’utilisation de ces examens (dosages hormonaux, échographie pelvienne) ne peut pas être recommandée en pratique courante pour décider de l’arrêt de la contraception hormonale (grade C). La stratégie proposée pour faire le diagnostic de ménopause, quand celui-ci est souhaitable, est l’interruption de la contraception hormonale (après 50 ans) et le suivi clinique (survenue de l’aménorrhée)(avis d’expert) ; pendant cette période, une contraception non hormonale (le plus souvent par méthode barrière) pourra être mise en place avant de décider de l’arrêter après un an d’aménorrhée (avis d’expert).
→ En cas d’antécédent d’hystérectomie avec conservation des ovaires En l’absence de symptomatologie clinique évaluable (aménorrhée), plusieurs dosages de FSH (≥ 30 UI/l) associés à un estradiol bas (< 20 pg/ml), à distance de l’intervention chirurgicale, pourraient être une orientation en faveur de la ménopause (avis d’expert).
→ Chez une femme traitée pour cancer Le critère clinique de 12 mois d’aménorrhée ne peut pas être utilisé pour faire un diagnostic de ménopause avec certitude chez les femmes ayant reçu un traitement gonadotoxique dans le cadre d’un cancer (avis d’expert). Aucun examen complémentaire ne peut être recommandé pour conclure à un diagnostic de ménopause après une chimiothérapie gonadotoxique (avis d’expert).
PREMIÈRE CONSULTATION
La première consultation de ménopause permet l’évaluation des risques liés à la ménopause et l’établissement de la balance bénéfices-risques du THM. Elle représente un moment privilégié pour évaluer les facteurs de risque de plusieurs pathologies susceptibles d’être favorisées ou amplifiées par la carence œstrogénique de la ménopause : l’ostéoporose post-ménopausique et les maladies cardiovasculaires (MCV) en représentent les plus emblématiques. Le risque cumulé pour une femme de 50 ans de présenter une fracture ostéoporotique est de l’ordre de 40 % jusqu’à la fin de sa vie, avec un risque estimé à environ 17 % pour la fracture de l’extrémité supérieure du fémur. La probabilité à 50 ans de décéder d’une MCV est de l’ordre de 45 %. Cette consultation permet enfin d’amener une information sur les modifications nécessaires éventuelles de l’hygiène de vie et l’éviction des toxiques (tabac, alcool).
L’ostéoporose
• Les facteurs de risques cliniques pris isolément ou combinés dans des scores cliniques et des algorithmes de probabilité individuelle de fracture (dont le seul utilisé en France est le FRAX) ont des performances de prédiction des fractures médiocres en début de ménopause (NP2). Leurs performances, tout comme celle du score FRAX clinique pour prédire une DMO basse (T-score < -2,5) en début de ménopause sont également limitées, en raison de leur faible spécificité (de l’ordre de 50 %) pour une sensibilité de l’ordre de 50 à 60 % (NP1).
• La mesure de la densitométrie osseuse (DMO par DXA) en début de ménopause est prédictive de la survenue des fractures ostéoporotiques à 10 ans et même jusqu’à 20 ans (NP2). Les performances en termes de sensibilité et spécificité sont de l’ordre de 60 %. Il n’y a pas à ce jour de donnée démontrant de manière formelle l’impact sur le taux de fracture et la mortalité, ni d’évaluation systématique du risque d’ostéoporose par une mesure de densité minérale osseuse en début de ménopause (NP2).
• Il ne peut être recommandé, dans l’état actuel des données, un dépistage systématique du risque d’ostéoporose par absorptiométrie biphotonique à rayons X à la ménopause (grade B).
Les maladies cardiovasculaires
• Chez les femmes ménopausées, les autres facteurs de risque sont l’ancienneté de la ménopause et l’âge de plus de 60 ans (NP1), comme les antécédents de pré-éclampsie ou de diabète gestationnel (NP2).
• Lors d’une consultation de ménopause, il est recommandé d’évaluer de manière individuelle le risque cardiovasculaire (grade A).
PRISE EN CHARGE
Hygiène de vie et ménopause
→ À la ménopause, l’amélioration de l’hygiène de vie et de la nutrition, l’éviction de facteurs de risque (tabac) ou l’activité physique pourraient contribuer à limiter l’impact à long terme de la carence œstrogénique tout comme celui du vieillissement sur le développement de nombreuses pathologies.
→ Chez les femmes ménopausées en surpoids, il est conseillé une diminution modérée de l’apport énergétique et, pour tenter de s’opposer à la perte de masse maigre, d’y associer une activité physique (grade C).
Prise en charge des femmes ménopausées symptomatiques
→ Les troubles climatériques incluent les bouffées vasomotrices (BVM) et les sueurs nocturnes, les troubles du sommeil, les troubles de l’humeur, les douleurs ostéoarticulaires et le syndrome génito-urinaire de la ménopause (SGUM). Les BVM sont très fréquentes, affectant environ 80 % des femmes occidentales ménopausées, dont 25 % de façon très invalidante. Elles durent en moyenne 5 à 7 ans mais peuvent perdurer au-delà de 15 ans.
→ Lorsque le THM est indiqué (3) (lire l’article « Le traitement hormonal de la ménopause », FMC, Le Généraliste, n° 2898), il est recommandé de le débuter moins de 10 ans après le début de la ménopause.
• Pour le traitement hormonal de la ménopause, il est recommandé de privilégier le 17-béta-estradiol ou le valérate d’estradiol associé à la progestérone micronisée ou la dydrogestérone au moins 12 jours par mois (grade B) ; chez la femme hystérectomisée, il est recommandé d’utiliser l’estradiol ou le valérate d’estradiol seul, sans progestérone ou progestatif associé (grade B).
• Pour limiter le risque thromboembolique veineux attribuable au traitement hormonal de la ménopause composé d’une œstrogénothérapie par voie orale, il est recommandé de privilégier l’estradiol par voie cutanée (grade B).
• Le choix entre schéma séquentiel (qui donne des règles) ou combiné (dit sans règles) doit tenir compte du souhait de la patiente d’avoir ou non des hémorragies de privation. Le schéma d’administration le plus classiquement utilisé est le schéma combiné continu en raison de sa supériorité concernant la protection endométriale (NP1) et de la volonté de la plupart des patientes d’une absence d’hémorragie de privation (NP3).
• La mode des schémas combinés discontinus est issue de la volonté de réduire les posologies sans altérer l’efficacité. Le schéma 5 jours sur 7– le THM pris du lundi au vendredi inclus – est fondé sur l’objectif d’une meilleure observance et de la stimulation théorique de l’apoptose par l’arrêt périodique du THM 48 heures par semaine.
→ Pour corriger les bouffées vasomotrices, en fonction de leur intensité et de leur fréquence et en l’absence de contre-indication, il est recommandé de proposer la prise d’un traitement hormonal de la ménopause en 1re intention (grade A).
→ Les alternatives non hormonales au THM :
• Les alternatives non hormonales ont été essentiellement évaluées dans la prise en charge des BVM. De manière générale, leur efficacité (lorsque celle-ci est étayée) est plus faible que celle du THM ; dans les essais randomisés, la différence avec le placebo est faible (de l’ordre de 10 à 40 % selon les molécules et les doses). L’effet placebo permet une réduction, en moyenne de 25 à 58 %, de fréquence des BVM (NP1).
• En dehors de la bêta-alanine, aucune des interventions citées ci-dessous ne dispose d’une AMM pour le traitement des BVM. Il n’existe aucun essai comparatif des classes thérapeutiques entre elles. Leur usage est limité par le niveau des effets indésirables.
• Parmi les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), aucun ne dispose d’une AMM pour le traitement des BVM.
• Les données de la littérature ne permettent pas de recommander l’utilisation des extraits des phytoestrogènes pour la prise en charge des bouffées vasomotrices de la ménopause (grade B).
• L’évaluation de l’efficacité de l’acupuncture sur les BVM est rendue difficile en raison de l’absence de groupe contrôle. Les essais montreraient une efficacité sur la fréquence et la sévérité des BVM lorsqu’il n’existe aucun comparatif (NP3).
• L’hypnose (NP2) et le yoga (NP3) semblent réduire la fréquence et la sévérité des BVM comparativement au placebo. C’est également le cas des thérapies comportementales et en pleine conscience pour la sévérité des BVM mais peu pour leur fréquence (NP2).
• L’exercice physique et la relaxation n’ont pas d’effet significatif sur les BVM (NP2).
• Pour ce qui est de l’aromathérapie/huiles essentielles ou de la réflexologie, le faible nombre d’études publiées ne permet pas de conclure sur une quelconque efficacité sur la diminution des BVM (NP3).
• Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), la clonidine, la gabapentine, la génistéine, le yoga et l’hypnose ont fait la preuve d’une certaine efficacité et peuvent être proposés pour la prise en charge des bouffées vasomotrices de la ménopause (grade B).
→ Le syndrome génito-urinaire de la ménopause (SGUM) (2) :
• Le diagnostic du SGUM est clinique : un seul symptôme parmi les signes urinaires (pollakiurie, dysurie, brûlures mictionnelles), sexuels (dyspareunie, troubles du désir) et signes d’atrophie vulvo-vaginale est suffisant pour affirmer le syndrome. Il est recommandé de ne pas faire d’examens complémentaires pour affirmer le diagnostic (grade B).
• Les traitements hydratants et/ou lubrifiants peuvent être prescrits en traitement symptomatique chez toutes les femmes souffrant d’un SGUM.
• L’acide hyaluronique par voie vaginale est associé à une amélioration significative des symptômes du SGUM (NP3). Cependant, son efficacité est inférieure à celle de l’œstrogénothérapie locale (NP3).
• Le THM par voie orale ou cutanée (quel que soit le type d’œstrogènes, y compris la tibolone) a un effet partiel et inconstant sur le SGUM (NP2). En comparaison avec la voie orale ou cutanée, la voie vaginale des œstrogènes a une supériorité significative, en particulier sur les symptômes urinaires (NP1). Tous les œstrogènes, estradiol ou estriol, par voie vaginale à faible dose améliorent les symptômes du SGUM (NP2).
• La combinaison d’estriol et de lactobacilles semble démontrer des effets synergiques (NP2). Les données pharmacologiques concernant le promestriène ne sont pas disponibles. La prastérone (DHEA) est efficace sur les symptômes du SGUM (NP2).
• Il n’y a pas de durée prédéfinie du traitement. L’arrêt du traitement est associé à une réapparition rapide des symptômes de SGUM (NP2).
• Les lasers (CO2 et Erbium-Yag) font actuellement l’objet de nombreuses publications et sont efficaces en comparaison au placebo pour diminuer les symptômes du SGUM (NP2).
BALANCE BÉNÉFICES-RISQUES DU THM
En dehors de tout traitement symptomatique, la balance bénéfices-risques doit toujours être évaluée en fonction de la pathologie de la patiente et des objectifs fixés au THM (3). Tout âge confondu, le traitement hormonal de la ménopause n’augmente pas la mortalité globale ni celle liée aux maladies cardiovasculaires ou au cancer du sein (NP2). L’essai WHI (4) montre une réduction de la mortalité associée au THM (œstrogènes conjugués équins (ECE) + médroxyprogestérone acétate (MPA) et ECE seuls) chez les femmes dans la tranche 50-59 ans (NP2). Pour les autres tranches d’âges (60-69 ans et 70-79 ans), il n’y avait pas de différence significative sur la mortalité (NP2).
→ Chez la femme à risque fracturaire, il est recommandé de proposer en début de ménopause la prise d’un traitement hormonal de ménopause en 1re intention pour prévenir l’ostéoporose (grade A). Le seuil d’intervention proposé est un T-score (vertébral ou fémoral) inférieur à -2 (avis d’expert). Cette décision devra prendre en compte les autres facteurs cliniques de risque de fracture et la balance bénéfices-risques individualisée du traitement hormonal de ménopause (grade C). Dans cette situation, il n’est pas possible de recommander une dose d’œstrogènes type (grade B).
Il est proposé, pour une femme prenant un traitement hormonal de ménopause pour la prévention de l’ostéoporose, de répéter la mesure de la DMO lombaire et fémorale (sur le même système de mesure de DXA) après 2 ans de THM (avis d’expert) ; l’absence de perte osseuse à 2 ans représente l’objectif thérapeutique d’un THM prescrit pour la prévention de l’ostéoporose en début de ménopause. Chez une femme ménopausée prenant un traitement hormonal de ménopause pour la prévention de l’ostéoporose, le recours au dosage d’un marqueur du remodelage osseux (CTX plasmatique) peut être proposé (avis d’expert) en cas de difficulté à interpréter la variation densitométrique entre deux examens, pour évaluer plus précocement l’effet osseux du THM dans des cas particuliers (patiente à risque fracturaire majoré, doute sur l’observance du THM, doses d’œstrogènes a priori insuffisantes…).
→ En l’état actuel des connaissances, il n’est pas recommandé de débuter un traitement hormonal de ménopause pour la seule raison de la prévention du risque coronarien (grade B). Il est recommandé de ne pas débuter un traitement hormonal de la ménopause après un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral ischémique (grade B). Pour limiter le risque thromboembolique veineux attribuable au traitement hormonal de la ménopause composé d’une œstrogénothérapie par voie orale, il est recommandé de privilégier l’estradiol par voie cutanée (grade B) ; en cas d’antécédent personnel de maladie veineuse thromboembolique, d’obésité ou de thrombophilie biologique (mutation du facteur V Leiden, mutation G20210A de la prothrombine), il est recommandé de ne pas utiliser les œstrogènes par voie orale (grade A) ; dans ces situations, il peut être proposé d’utiliser l’estradiol cutané associé à la progestérone en fonction de la balance bénéfices-risques individualisée du THM (grade C).
→ La mortalité par cancer du sein n’est pas augmentée chez les femmes recevant un THM, que cela soit dans les essais randomisés ou les études d’observation et quel que soit le type de THM (NP1)(5). Pour limiter le surrisque de cancer du sein attribuable au traitement hormonal de la ménopause, il est recommandé de privilégier l’association des œstrogènes avec la progestérone ou la dydrogestérone (grade B). En cas d’hystérectomie, il n’y a pas de bénéfice mammaire à associer la progestérone ou un progestatif à l’estradiol (grade A).
→ Il est recommandé d’associer un progestatif pour la prévention du cancer de l’endomètre induit par les œstrogènes (grade A) ; la durée recommandée de prise d’un progestatif dans les THM séquentiels doit être au minimum de 12 jours par mois (grade B) ou au mieux selon un schéma combiné (grade A).
Le traitement hormonal de la ménopause apparaît associé à une augmentation du risque de cancer du sein (NP1) et de l’ovaire de type séreux et endométrioïde (NP2) et à une diminution des risques de cancer du colorectal (NP2), du pancréas (NP2), de l’œsophage et de l’estomac (NP2) et du foie (NP3), qu’il est recommandé de prendre en compte dans l’évaluation de la balance bénéfices-risques individualisée et dans la décision partagée (grade B).
→ Il est recommandé de ne pas prescrire le traitement hormonal de la ménopause à des femmes atteintes de maladie d’Alzheimer (grade A). Il est recommandé de ne pas débuter un traitement hormonal de la ménopause dans le seul but de prévenir un déclin cognitif (grade B).
→ Les données actuelles ne permettent pas de recommander une durée optimale de THM, qui doit prendre en compte l’indication initiale du traitement hormonal de ménopause comme sa balance bénéfices-risques (avis d’expert). Il est recommandé de délivrer une information complète et de réévaluer annuellement la balance bénéfices-risques du traitement, en s’adaptant au terrain et au type de THM (grade A). Les données disponibles ne permettent pas de recommander l’arrêt progressif du traitement hormonal de ménopause par rapport à son interruption immédiate (grade B).
→ En cas de saignement utérin anormal chez une femme ménopausée prenant un traitement hormonal de ménopause, il est recommandé de rechercher une cause organique (grade A) ; il est proposé de réaliser une échographie pelvienne (grade A), en fin de séquence progestative en cas de THM séquentiel ou quelle que soit la période en cas de traitement hormonal de ménopause combiné (avis d’expert). Lors d’un épisode unique de saignement utérin anormal et lorsque l’échographie estime l’épaisseur de l’endomètre inférieure ou égale à 4 mm, il est possible de surseoir à une exploration utérine complémentaire (avis d’expert). En cas de saignements utérins anormaux récidivants ou lorsque l’épaisseur de l’endomètre est supérieure à 4 mm chez une femme ménopausée, des explorations utérines complémentaires (hystéroscopie et histologie) sont recommandées (grade B).
→ Une information concernant l’effet du traitement hormonal de ménopause sur le syndrome douloureux mammaire doit être donnée lors de sa prescription en raison de la relation avec le risque de cancer du sein (grade B). Devant un syndrome douloureux mammaire bilatéral chez une femme récemment ménopausée, il est proposé de réduire, voire d’interrompre, le traitement hormonal de la ménopause (avis d’expert). En cas de découverte d’une lésion maligne, le traitement hormonal de la ménopause doit être interrompu définitivement, quel que soit le statut des récepteurs hormonaux, le caractère invasif ou in situ de la tumeur du sein (grade A).
CONCLUSION
Dès l’apparition de la ménopause, le médecin doit rechercher les risques attribuables à l’hypoestrogénie. Les traitements hormonaux de la ménopause doivent faire l’objet d’une information complète, compréhensible et adaptée à chaque femme. Le fait d’utiliser l’estradiol par voie cutanée, la progestérone micronisée et de débuter le THM précocement après le diagnostic de la ménopause optimise les bénéfices en réduisant les risques. Il n’y a pas de durée de traitement limite de THM, chaque cas doit être analysé et réévalué tous les ans.
Pr Patrice Lopes (professeur émérite de gynécologie obstétrique. Université de Nantes. Gynécologue à la PCA. Elsan Santé Atlantique. Bvd Claude-Bernard, 44800 Saint-Herblain)
BIBLIOGRAPHIE
1. Tremollieres F, Chabbert-Buffet N, Plu-Bureau G et al. Les femmes ménopausées : recommandations pour la pratique clinique du CNGOF et du GEMVi (texte court). Gynecol Obstet Fertil Senol. 2021 May;49(5):305-317. doi: 10.1016/j.gofs.2021.03.010. Epub 2021 Apr 15.
2. Lopes P. Le syndrome génito-urinaire de la ménopause. Mise au point. La revue du Praticien - Médecine Générale. 2020 ; 34-1051 :2-4.
3. Lopes P, Trémollières F. Mise au point :
Le traitement hormonal
de la ménopause en 2020.
Le Généraliste, 6/2/2020.
4. Manson JoAE, Aragaki AK, Rossouw JE et al. The WHI Randomized trials. JAMA 2017; 318(10):927-938.
5. Lopes P. THM et risques de cancer : les risques sont-ils surévalués ? Reprod Hum Horm. 2019 ; 32 :51-66. Editions ESKA.
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