INTRODUCTION
Autrefois parent pauvre de la médecine, la maladie migraineuse a vu arriver les premiers traitements spécifiques de la crise – les triptans – à partir des années 1990. La compréhension relativement récente du rôle crucial du peptide CGRP (calcitonin gene related peptide) dans la céphalée migraineuse a constitué un progrès décisif. Ce neuromédiateur clé libéré par le nerf trijumeau au moment de la migraine est responsable de son activation et de la douleur. D’où la mise au point récente de nouveaux traitements de fond en rapport avec ce peptide : les anticorps anti-CGRP, thérapeutiques très efficaces. Certains sont disponibles depuis peu en France et d’autres sur le point de l’être. Pour cette raison, une actualisation des recommandations françaises sur les thérapeutiques antimigraineuses, médicamenteuses et non médicamenteuses, s’imposait. Ces recommandations 2021 de la Société française d’étude des migraines et céphalées (SFEMC) (1, 2, 3), rédigées avec le concours de nombreuses sociétés savantes, étaient très attendues, les précédentes datant de 2012.
Par ailleurs, la complexité de la migraine se révèle peu à peu. La 3e classification de l’IHS (International Headache Society) (4) a été adoptée et les mécanismes neurobiologiques ont été approfondis, débouchant sur de nouveaux concepts cliniques avec la compréhension du rôle crucial du CGRP dans la céphalée migraineuse.
En outre, selon les plus récentes publications, la prédisposition génétique repose sur au moins 120 gènes qui contribuent à une susceptibilité aux crises de migraine. Ces gènes codent pour de multiples mécanismes physiopathologiques, neuronaux, vasculaires, du métabolisme du fer, etc.
Rappelons que, dans la migraine, les crises se manifestent par des céphalées plus ou moins associées à d’autres symptômes, parfois précédées de signes neurologiques essentiellement visuels (prodromes : perte de la vision ou vision trouble, points lumineux ou formes géométriques) transitoires (1). La céphalée migraineuse, modérée à sévère, évolue par crises qui durent de quelques heures à quelques jours. Elle est le plus souvent unilatérale, pulsatile, aggravée par des efforts quotidiens et peut s’accompagner de nausées, de vomissements ou d’une sensibilité accrue aux bruits et à la lumière (photo-phonophobie).
ÉPIDÉMIOLOGIE
La migraine est la deuxième maladie neurologique la plus courante après la céphalée de tension, mais de nombreux patients atteints restent non diagnostiqués et sous-traités. La prévalence de la migraine est de 14,4 %, avec un pic entre 35 et 39 ans, 30 % des femmes et 15 % des hommes étant touchés dans cette tranche d’âge (5). En France, une personne sur cinq âgée d’au moins 18 ans (21,3 %) a une migraine répondant aux critères diagnostiques de l'International Classification of Headache Disorders, version 3 (ICHD-3) (6).
ÉVALUATION AVANT TRAITEMENT
En préambule à l’instauration du traitement de crise, l’évaluation des facteurs déclenchants est importante car ceux-ci ne doivent pas être surestimés. En effet, une éviction de ces facteurs trop stricte peut non seulement altérer la qualité de vie du patient mais accentuer la sensibilité à ces mêmes facteurs (1).
De plus, la SFEMC insiste sur le distinguo entre les facteurs déclenchants comme les odeurs, les aliments, les bruits et lumières fortes, et la photo, phono et osmophobie, lesquels constituent les symptômes de la phase prodromique.
La finalité du traitement de crise est de soulager la céphalée dans les deux heures qui suivent la prise du traitement, avec un maintien de cette efficacité sur 24 heures, sans effet secondaire et sans prendre de médicament plus de 8 jours par mois (2).
L’efficacité est conditionnée par la précocité de la prise, dans l’heure de survenue de la céphalée.
L’agenda des migraines est un élément essentiel à tenir par le patient et revu à chaque visite en lui rappelant que le traitement doit être testé sur trois crises à chaque fois, les effets indésirables pouvant s’amender.
TRAITEMENT DE LA CRISE : ASPIRINE, AINS, PARACÉTAMOL ET TRIPTANS
➔ Concernant le traitement de crise de première ligne, l’acide acétylsalicylique (1 000-3 000 mg/j) et l’association aspirine-métoclopramide (900 mg +10 mg max 3 fois/jour) constituent une recommandation forte de la SFEMC.
➔ Le paracétamol (seul 500-1 000 mg max 4 g/j, ou en association avec la caféine 500+50 mg, max 6 comprimés/j) peut être efficace mais surtout en cas de crises faibles à modérées, et souvent en début de maladie migraineuse. Du fait du risque d’abus, et comme le paracétamol est souvent déjà pris en automédication sans succès, sa prescription est restreinte aux patients ne pouvant prendre ni anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ni triptans. À ce propos, les experts soulignent que la prise de caféine est un facteur de risque de chronicisation de la migraine et d’abus d’antalgique.
➔ Les cinq molécules d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (diclofénac 25-50-100 mg max 150 mg/j, flurbiprofène 8,75 mg max 5 comprimés/j, ibuprofène 200-400 mg max 1 200 mg/j, kétoprofène 100-150 mg/comprimé 100 mg/suppositoire max 200 mg/j, naproxène 550-100 mg/comprimé max 1 100 mg/j) ont toutes des preuves d’efficacité élevée, d’où la recommandation forte de les prescrire en cas de crise. Les AINS doivent tous être essayés, l’effet classe n’existant pas.
À noter, seuls l’ibuprofène et le kétoprofène possèdent l’AMM dans la céphalée migraineuse. Son niveau de preuve d’efficacité étant intermédiaire, l’indométacine (25-75 mg/comprimé et 100 mg/suppositoire, max 300 mg/j) obtient un niveau de recommandation modéré.
Si les AINS et l’aspirine, qui diminuent l’inflammation des vaisseaux méningés, sont efficaces en cas de crise, ils ne soulagent pas tous les migraineux, ni les crises lorsque celles-ci sont modérées à sévères.
➔ En cas d’échec, les traitements spécifiques de la crise – les triptans (agonistes des récepteurs 5-HT1B/5-HT1D) – sont alors recommandés mais avec une limite d’usage concernant les patients avec des antécédents cardiovasculaires. Parmi les sept triptans commercialisés (almotriptan max 25 mg/j, élétriptan max 80 mg/j, frovatriptan max 5 mg/j, naratriptan max 5 mg/j, rizatriptan max 20 mg/j et zolmitriptan max 10 mg/j par voie orale, sumatriptan max 300 mg/j par voie orale, max 40 mg/j par voie nasale et max 12 mg/j en sous-cutané), l’élétriptan aurait une efficacité plus importante à 2 heures et 24 heures. Pour autant, aucun triptan n’est mis en avant pour le choix du traitement spécifique de crise. Les sept triptans disponibles doivent tous être essayés sur au moins trois crises, en prise précoce, avant de conclure à leur éventuelle inefficacité.
➔ Nouveauté : dans les nouvelles recommandations de 2021, un triptan peut être prescrit d’emblée en cas de crise modérée à sévère. Plus exactement, si la céphalée est d’intensité faible, un AINS et un triptan doivent être prescrits sur la même ordonnance, avec la consigne de débuter par l’AINS, puis d’ajouter le triptan en cas de réponse insuffisante après une heure.
En revanche, c’est exactement l’inverse si la douleur est ressentie comme modérée à sévère : le triptan doit être pris d’emblée. La nouveauté est cette prise du triptan sans même attendre l’échec de l’AINS.
Dans la migraine avec aura, l’AINS doit être pris au moment de l’aura et le triptan lorsqu’apparaît la céphalée.
En cas d’échec, associer un triptan et un AINS à prendre simultanément si la crise résiste au triptan seul et/ou lorsqu’il y a une récurrence des symptômes est possible, comme le fait d’augmenter les doses d’AINS et/ou de triptan dans la limite des posologies maximales quotidiennes. Changer pour une forme non orale (AINS en suppositoire, sumatriptan en spray ou sous-cutané) est également une possibilité ainsi que d’ajouter du métoclopramide (en suppositoire) en cas de signes digestifs importants (nausées et vomissements).
Lorsque les crises sont très sévères, la trithérapie triptan/AINS/métoclopramide est préconisée.
Remarque : les opiacés sont totalement bannis du traitement de la migraine, afin d’éviter tout mésusage, abus et céphalée par abus médicamenteux. En cas de contre-indication ou d’intolérance aux AINS, à l’aspirine et aux triptans, la combinaison de paracétamol et de métoclopramide peut être prescrite.
➔ Les ditans et gépants, attendus prochainement dans le soulagement des crises
Lorsque les triptans sont inefficaces ou mal tolérés (jusqu’à un tiers des patients), une nouvelle classe de médicaments – les ditans, agonistes des récepteurs 5-HT1F sans effet cardiovasculaire mais avec un effet modulateur neuronal – pourrait prochainement prendre le relais. Les discussions en faveur d’une mise à disposition en France du lasmiditan (un agoniste des récepteurs à la sérotonine) sont en cours. Il obtient une recommandation modérée en dépit d’une efficacité élevée et égale à celle des triptans, justifiée par des effets indésirables fréquents (vertiges, fatigue, etc. > 2 %) et une incapacité à conduire sous traitement (somnolence).
D’autres molécules « de crise » se pressent au portillon : les gépants (par voie orale). L’ubrogépant et le rimégépant (recommandation forte) sont déjà autorisés aux USA depuis 2019 et 2020, mais ne sont pas encore approuvés par l’EMA (Agence européenne des médicaments). Ce sont des antagonistes oraux des récepteurs du CGRP à prendre par voie orale. À noter, l’atogépant pris de manière continue peut également prévenir les crises (en traitement de fond). Il est espéré prochainement en France. D’autres gépants sont en développement.
TRAITEMENT DE FOND
➔ Indications
La décision d’une prophylaxie se fonde sur la fréquence des crises reportée dans l’agenda, mais également sur la présence de critères de migraine sévère (8). La 3e Classification of Headache Disorders, ICHD-3, permet de différencier – entre autres - les crises épisodiques d’une migraine chronique (15 jours au moins de céphalée par mois avec au moins 8 jours de migraine par mois) (4).
Par ailleurs, le niveau de sévérité est évalué au moyen des échelles Headache Impact Test HIT-6 (auto-questionnaire qui évalue l’impact et le handicap liés aux céphalées migraineuses) (8) et Hospital Anxiety and Depression Scale (HAD) (qui identifie les niveaux d’anxiété et de dépression par un auto-questionnaire de 14 questions).
Ainsi, le traitement de fond se justifie s’il existe au moins 8 jours de migraine/mois (migraine chronique) ou si moins de 8 jours/mois avec un HIT-6 > 60 ou l’arrêt complet des activités dans au moins la moitié des crises (migraines épisodiques mais sévères).
L’objectif du traitement prophylactique est de réduire la fréquence mensuelle des crises d’au moins 50 % pour les migraines épisodiques, et de 30 % pour la migraine chronique ; une efficacité qui sera jugée entre les semaines 8 et 12 suivant l’initiation (6 mois pour la toxine botulique). La prophylaxie orale doit débuter en monothérapie à faible dose, puis atteindre progressivement la dose quotidienne optimale.
➔ Traitements
Comme dans les précédentes recommandations, la première ligne de médication de la migraine épisodique repose donc sur un bêtabloquant, soit du propanolol (20-240 mg/j), soit du métoprolol (50-200 mg/j), pour leur haut niveau de preuve et sécurité d’emploi. Chez les patients non éligibles (sujets asthmatiques, etc.), l’amitriptyline (10-100 mg/j), le candésartan (8-32 mg/j) ou le topiramate (50-200 mg/j) sont recommandés, selon les préférences du patient et l’existence de comorbidités : l’amitriptyline chez un patient avec un terrain dépressif, le candésartan en cas de comorbidités vasculaires, le topiramate en cas de surpoids. Le valproate (250-2 000 mg/j) est un traitement de deuxième intention, chez l’homme ou la femme ménopausée.
Plusieurs autres traitements – nébivolol, aténolol, timolol, flunarizine, lisinopril, oxétorone, pizotifène – ont des efficacités jugées élevées ou intermédiaires. Cependant, ils obtiennent une force de recommandation qualifiée de moyenne du fait de preuves plus faibles ou d’un usage réduit en France. Enfin, trois molécules sont faiblement recommandées : la lamotrigine dans les migraines avec aura seulement, le lévétiracétam, la venlafaxine.
Concernant la migraine chronique, le seul traitement recommandé de manière forte est le topiramate, du fait d’un niveau de preuve d’efficacité élevé puis, en seconde ligne (preuve d’efficacité moyenne), l’amitriptyline et le valproate. En cas de maigreur ou d’état dépressif, ou en cas d’échec, le choix se porte plutôt sur le propanolol, l’aténolol, le candésartan, la flunarizine, le lévétiracétam.
➔ En cas d’échec
Dans les migraines épisodiques comme chroniques, en cas d’efficacité et de bonne tolérance du traitement de fond, celui-ci doit être poursuivi pendant 6 à 12 mois avant de réduire progressivement la posologie. Si les crises reprennent après l’arrêt, le même traitement peut être débuté à nouveau. En revanche, après l’échec d’une première prophylaxie, il est recommandé d’opter pour une seconde ligne thérapeutique. Après échec de deux prophylaxies médicamenteuses par voie orale chez un patient qui se plaint d’au moins huit jours de migraine par mois, les recommandations préconisent d’essayer la toxine botulique ou un médicament ciblant la voie des CGRP (pour peptide lié au gène de la calcitonine) en injection sous-cutanée, parmi l’érénumab (70-140 mg/mois), le frémanézumab (225 mg/mois ou 675 mg tous les 3 mois) et le galcanézumab (240 mg le 1er mois, puis 120 mg tous les mois). Les anticorps monoclonaux anti-CGRP sont les premiers traitements de fond spécifiques de la migraine.
Le CGRP est le principal neuropeptide relargué par le nerf trijumeau et responsable de la céphalée migraineuse. Les Ac anti-CGRP font état d’un niveau de preuve d’efficacité élevé du fait d’essais multicentriques internationaux, ce qui conduit à des recommandations d’emploi « fortes », à la fois dans les migraines chroniques et épisodiques. Ils soulagent près de 80 % des migraineux sévères rebelles à tout traitement. De plus, 30 % sont même des « super-répondeurs » avec une fréquence des crises réduite de 75 % et parfois même leur disparition totale. Ils s’administrent une fois par mois, voire une fois tous les trois mois (pour le frémanézumab), par injection sous-cutanée à l’aide d’un stylo prérempli.
Enfin, en traitement de fond des migraines résistantes ou réfractaires, après échec d’un anticorps anti-CGRP, il est proposé un autre anticorps anti-CGRP, associé ou non à une prophylaxie orale.
Actuellement en France, contrairement à de nombreux pays dans le monde et en Europe, seuls le galcanézumab et le frémanézumab sont disponibles depuis mi-2021 (AMM à usage hospitalier) à la charge du patient (245 euros/mois). Leur remboursement est un combat porté par les associations de patients et la SFEMC. Leur prescription est réservée aux neurologues.
➔ Une AMM pour la toxine botulique
Utilisée de manière confidentielle, la toxine botulique A a reçu une autorisation de mise sur le marché en mai 2021 en prophylaxie dans la migraine chronique (mais pas épisodique). Elle est prescrite après échec de deux traitements de fond et en alternative aux anticorps anti-CGRP. Le protocole, trimestriel, est bien codifié, avec 31 à 39 injections (155-195 UI) réparties dans sept groupes musculaires de la face, du crâne et du cou.
➔ L’électrostimulation fondée sur les preuves
Les thérapies de neuromodulation, dont le système de neurostimulation électrique transcutanée (TENS) (3), ont été évaluées dans une revue systématique et une méta-analyse de 2020 (9). Un bandeau à porter sur le front (supra-orbitaire) 20 minutes par jour stimule le nerf trijumeau à l’aide d’une électrode adhésive. Certaines personnes constatent une réduction de la fréquence des crises ou des traitements.
Pour sa part, la stimulation magnétique transcrânienne répétitive (SMTr) sur le cortex moteur (M1) est aussi utilisée dans la migraine, prodiguée en plusieurs séances dans certains centres spécialisés. Elle consiste à appliquer une impulsion magnétique sur le cortex cérébral à travers le crâne afin de modifier l’activité neuronale. Les études doivent encore être menées avant d’envisager de l’étendre.
➔ Les techniques psychocorporelles
Les études évaluant les thérapies comportementales et la méditation de pleine conscience sont très hétérogènes, tant en ce qui concerne les paramètres, le risque de biais et les résultats (3). La relaxation, la méditation de pleine conscience, le rétrocontrôle biologique (thérapie fondée sur le contrôle des émotions et des pensées) et la thérapie cognitivo-comportementale occupent une place en complément de thérapeutiques médicamenteuses, surtout vis-à-vis du handicap lié aux crises et à la qualité de vie. Ces techniques agissent sur le stress et l’anxiété induits par les migraines. Pour tous les migraineux sévèrement affectés, ces approches peuvent améliorer leurs migraines, à condition de les pratiquer régulièrement et de manière autonome.
L’acupuncture peut être efficace en prophylaxie à court terme de la migraine épisodique (niveau de preuve moyen).
Hélène Joubert (rédactrice), avec le Pr Anne Ducros (neurologue au CHU de Montpellier et présidente des recommandations 2021 de la Société française d’étude des migraines et céphalées (SFEMC) sur le traitement de la migraine)
BIBLIOGRAPHIE
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3. Demarquay G. et al. Revised guidelines of the French headache society for the diagnosis and management of migraine in adults. Part 3: Non-pharmacological treatment Revue Neurologique. Volume 177, Issue 7, September 2021, Pages 753-759.
4. IH3. The International Classification of Headache
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