LE CANCER DE L’OVAIRE

Le cancer de l’ovaire est la septième cause de cancer de la femme. Son incidence est d’environ 4 500 cas en France par an mais il représente la quatrième cause de mortalité après le cancer du sein, du colon et du poumon. Il a été responsable de 3 400 décès en 2008 (1). Le drame du cancer de l’ovaire est son habituelle absence de manifestations précoces. Ainsi 75 % des cancers de l’ovaire sont diagnostiqués à un stade avancé, stade III B à IV, c'est-à-dire avec un envahissement métastatique.

La survie à 5 ans, tous stades confondus, est d’environ 45 %, avec une grande disparité selon le stade ; 85 % à trois ans pour le stade I mais seules un quart des patientes sont diagnostiquées aussi précocement (25% de stades I et II) (2). L’âge moyen au moment du diagnostic est de 65 ans. « L’incidence du cancer de l’ovaire varie peu, remarque le Dr Pautier. Le nombre de cancer de l’ovaire augmente chez la femme âgée du fait de l’allongement de la durée de vie, mais diminue légèrement, par ailleurs, grâce à la contraception orale. »

-› On considère que 90 % des cancers de l’ovaire sont sporadiques.

-› Le facteur de risque le plus important pour les cancers épithéliaux est d’origine génétique. Environ 10 % d’entre eux apparaissent dans un contexte de prédisposition génétique, habituellement lié à une mutation des gènes BRCA 1 ou 2 et surviennent souvent avant 60 ans. Le risque de développer un cancer de l’ovaire à l’âge de 70 ans est estimé à 39 % pour les porteuses d’une mutation du gène BCRA 1 et à 11 % pour BCRA 2. Une consultation d’oncogénétique avec recherche du gène BRCA est proposée à toute femme développant un carcinome ovarien, tubaire ou péritonéale avant 50 ans ou s’il existe dans leur famille des apparentés au 1er degré de cancer de l’ovaire ou du sein (2e degré si l’intermédiaire est un homme), et chez les femmes ayant développé un cancer de l’ovaire et un cancer du sein. Chez les femmes porteuses du gène aucune stratégie de surveillance efficace ne peut être recommandée en l’absence de chirurgie prophylactique. L’annexectomie bilatérale est recommandée chez les femmes porteuses d’une mutation BRCA1/2. L’âge de l’intervention se discute généralement après 40 ans avec la patiente. L’annexectomie réduit le risque de cancer de 88% ; il persiste malgré tout un risque de cancer primitif du péritoine (3).

En cas d’antécédent familial ou personnel de cancer du colon ou de l’endomètre, un syndrome de Lynch, également appelé cancer colorectal héréditaire sans polypose (syndrome HNPCC), provoqué par la mutation de trois gènes appartenant au système de réparation des mésappariements de l’ADN, appelé MMR, doit être recherché. Ce syndrome augmente le risque de cancer ovarien.

-› La nulliparité, les règles précoces, la ménopause tardive et l’âge et le traitement hormonal de la ménopause sont associés à une augmentation du risque. La contraception orale, la grossesse, l’allaitement et la ligature des trompes sont associés à une diminution du risque de cancer de l’ovaire.

Le cancer de l’ovaire ne relève pas d’un dépistage systématique.

Si à l’échographie on dispose d’un moyen très sensible pour détecter des anomalies ovariennes, sa spécificité, même couplé au dosage du marqueur biologique CA 125, est très insuffisante eu égard à la faible prévalence du cancer de l’ovaire par rapport aux lésions bénignes. La généralisation des échographies conduirait donc à un beaucoup trop grand nombre d’explorations chirurgicales (cœlioscopie) pour parvenir à un diagnostic histologique de certitude. Le dépistage de masse n’est donc pas préconisé en dehors des formes familiales où il existe une prédisposition génétique (10 % des cas).

« Il n’existe pas de symptôme spécifique du cancer ovarien. Il faut être attentif à la moindre symptomatologie et ne pas hésiter à demander une échographie abdominopelvienne sus-pubienne et endovaginale dont la sensibilité pour le diagnostic de malignité atteint 80 à 90 % », explique le Dr Pautier.

-›Les symptômes peuvent être variés – pesanteur, douleurs pelviennes ou abdominales, sensation d’inconfort, métrorragies, pertes vaginales anormales, signes de compression (pollakiurie, impériosités,

troubles du transit).

Quand les symptômes apparaissent, la tumeur a déjà souvent atteint un stade évolué et une taille importante avant d’être perçue. Ce cancer n’est souvent symptomatique qu’aux stades III et IV (9).

-› S’il existe à l’échographie une image de tumeur ovarienne (masse solide, parois épaissies, présence de végétations, épaississement des septa, zone de nécrose...), l’IRM abdomino-pelvienne est un examen plus performant que le scanner pour affiner la suspicion diagnostique mais il ne faut pas attendre son résultat pour adresser sa patiente à un centre accrédité pour la chirurgie et la prise en charge des cancers gynécologiques (liste sur le site www.e-cancer.fr).

En cas de doute à l’échographie, une nouvelle échographie peut être réalisée par un échographiste référent en gynécologie.

-› La suspicion d’une tumeur maligne de l’ovaire impose une certitude histologique par une ablation chirurgicale d’emblée si la masse suspecte est isolée, sinon par cœlioscopie avec biopsies. C’est l’exploration systématique de tout l’abdomen, l’examen anatomopathologique, les biopsies péritonéales systématiques et la cytologie d’un éventuel liquide d’ascite qui apportent la certitude diagnostique et permettent d’effectuer une stadification. Cette stadification est fondamentale puisque c’est sur elle que reposent les Standards et Options de prise en charge (SOR).

-› Le bilan d’extension repose sur un scanner (thoraco) abdominopelvien. Le bilan sera complété par un dosage du CA 125 qui est le marqueur le plus utilisé ; son taux est élevé dans 80 % des cancers épithéliaux (90 % pour les stades avancés, 50 % pour le stade I).

Toute prise en charge se fait au sein d’une réunion de concertation multidisciplinaire (RCP). Le délai entre l’intervention diagnostique et la prise en charge chirurgicale définitive doit être le plus court possible.

Les indications de traitement sont établies en fonction de l’histologie, du stade de la maladie et de l’état général de la malade. La prise en charge thérapeutique fait l’objet d’un accord mutuel avec la patiente. Il est recommandé d’inclure les patientes dans des essais cliniques pour lesquels toutes les informations leurs sont données. Un registre des essais des essais thérapeutiques en cours est disponible sur le site de l’Institut national du cancer: INCa : www.e-cancer.fr

Il est remis à chaque patiente un Guide Patient cancer info : « Les traitements des cancers de l’ovaire ». Il informe de la maladie, de ses traitements, des molécules utilisées pour la chimiothérapie et de leurs effets secondaires et des aspects pratique de la vie quotidienne (vie professionnelle, aides à domicile, sexualité, associations de patients…).

Les cancers rares de l’ovaire et chez la femme enceinte nécessitent des prises en charge dans des centres experts.

Plus de 90 % des cancers de l’ovaire sont des adénocarcinomes développés à partir des cellules épithéliales. Il en existe différents sous-types : séreux, mucineux, à cellules claires, endométrioïdes, à cellules transitionnelles, mixtes et indifferenciés.

La classification anatomo-clinique de la Fédération Internationale des Gynécologues Obstétriciens (F.I.G.O.) reflète les différents stades évolutifs (cf. tableau 1). La classification en TNM est peu adaptée, en raison du rôle très important de la chirurgie pour la classification.

« Le grade histologique est déterminé par l’anatomopathologie de grade 1 à grade 3 en fonction du degré de différenciation. C’est un facteur pronostic important, souligne le Dr Pautier. Le grade du cancer de l’ovaire est déterminant pour le choix d’un traitement complémentaire après la chirurgie, en particulier lorsque le cancer est découvert à un stade précoce. Ce grade aura probablement une place dans les indications des thérapeutiques futures.»

C’est le traitement principal du cancer de l’ovaire et peut être le seul traitement nécessaire si le cancer est dépisté à un stade précoce et qu’il parait peu agressif.

-› À un stade très précoce, une résécabilité chirurgicale par cœlioscopie est acceptable. Cette situation est rare, le plus souvent une laparotomie est réalisée.

-› Au stade IA G1, pour une femme de moins de 40 ans, ayant un désir avéré de grossesse et compliante au suivi, un traitement conservateur est possible sous couvert d’une stadification péritonéale et ganglionnaire complète négative.

-› En cas de tumeur épithéliale stades précoces IA, IB, IC, IIA, limité à l’ovaire, la chirurgie par laparotomie médiane comporte annexectomie bilatérale, hystérectomie totale, appendicectomie, omentectomie, résection des lombo-ovariens, curages ganglionnaires pelvien et lombo-aortique.

-› Aux stades IIIC et IV, l’objectif de la chirurgie est l’exérèse complète. Si elle ne peut être obtenue d’emblée, une reprise chirurgicale est programmée après trois cures de chimiothérapie néoadjuvante. Si une résection macroscopiquement complète de toutes les lésions ne peut être obtenue même après chimiothérapie première, elle ne doit pas être réalisée.

-› La chirurgie des stades avancés entraine en moyenne 30 % de complications (thrombo-emboliques, infectieuses, digestives) (4).

Les indications de la chimiothérapie complémentaire dépendent de le stadification du cancer. Elle n’est pas recommandée en cas de tumeur du stade IA - IB G 1. Elle est indiquée à partir du stade IC et G3. Elle est discutée dans les stades IA G2 et IB G2 (cf. tableau 2).

-› La chimiothérapie associe le plus généralement un sel de platine (carboplatine) et un taxane (paclitaxel). Un nombre minimal de six cures est généralement indiqué toutes les trois semaines avec une surveillance des effets secondaires : nausées, vomissements, troubles hématologiques (carboplatine), neuropathie périphérique (paclitaxel), alopécie (paclitaxel) (5).

« Les cancers de l’ovaire avancés vont pouvoir bénéficier du bevacizumab dont l’AMM en association à la chimiothérapie et en traitement de consolidation pendant un an suite à la chimiothérapie doit paraître prochainement. D’autres thérapeutiques ciblées prometteuses sont en cours d’évaluation. Il doit être proposé si possible aux patientes à l’inclusion dans des essais thérapeutiques qui leur permettent l’accès à ces nouvelles drogues. »

Il n’y a pas d’indication à la radiothérapie dans la prise en charge initiale d’un cancer de l’ovaire

-› Une consultation est programmée tous les 4 mois les 2 premières années, tous les 6 mois jusqu’à 5 ans, puis une fois par an au-delà de 5 ans incluant :

- interrogatoire et examen clinique comprenant un examen pelvien ;

- dosage du CA-125 (ou d’autres marqueurs si initialement élevés) ;

- une échographie pelvienne et endovaginale pour les seules femmes ayant eu un traitement conservateur ;

- aucun examen radiologique systématique dans les autres cas ;

-› En cas de signes d’appel (symptomatologie ou augmentation du CA 125), un scanner ou une IRM et si le scanner est normal mais avec une suspicion de rechute, un TEP-Scan.

Pour les femmes ayant eu une chirurgie conservatrice, une annexectomie contro-latérale après l’obtention de grossesse ou après 40 ans doit être discutée.

Il n’y a pas de contre-indication spécifique à une hormonothérapie sauf en cas de mutation des gènes BCR A1 ou 2 (7).

En présence d’un gène de prédisposition génétique de type BRCA, une IRM mammaire et une mammographie annuelles sont recommandées et une échographie mammaire annuelle dans l’intervalle.

D’autres formes rares existent concernant habituellement des femmes jeunes. Elles sont souvent découvertes à un stade précoce dans la mesure où elles deviennent rapidement symptomatique ; ce qui leur confère un bon pronostic. « Il faut y penser systématiquement devant toute tumeur de l’ovaire chez une femme jeune et penser à demander un dosage de marqueurs spécifiques orientant le diagnostic (HCG, AFP, LDH, inhibine, AMH). »

Les tumeurs germinales malignes (moins de 5 % des tumeurs de l’ovaire) ont une croissance rapide. Chez les femmes n’ayant plus de désir d’enfant une ablation totale peut être discutée.

Les tumeurs du stroma et des cordons sexuels qui se développent à partir du tissu de soutien des ovaires, représentent environ 8 % des tumeurs ovariennes. Le risque de récidive étant élevé et parfois tardif (au delà de 10 ans), la surveillance doit viser le long terme (8).

Les tumeurs borderline, tumeurs épithéliales mais non cancéreuses, justifient une chirurgie conservatrice chez les femmes en âge de procréer et une chimiothérapie si la tumeur est agressive. Là aussi, une surveillance régulière est nécessaire.

-› Ces tumeurs sont habituellement chimiosensibles (la chimiothérapie n’est pas la même que pour les tumeurs épithéliales).

-› Un traitement chirurgical conservateur (annexectomie unilatérale le plus souvent) est suffisant dans la grande majorité des cas. La chirurgie a pour objectif majeur d’avoir un diagnostic, de traiter la tumeur tout en préservant la fertilité (6).

-› Un réseau régional et national de prise en charge des tumeurs rares de l’ovaire avec relecture des lames et accès à des RCP a été mis en place et accessible par l’intermédiaire d’un site internet www.ovaire-rare.org.