Association sulfamide-iDDP-4 et risque d’hypoglycémie : revue systématique et méta-analyse
Salvo F, Moore N, Arnaud M, et al. Addition of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors to sulphonylureas and risk of hypoglycaemia : systematic review and meta-analysis ; BMJ http://dx.doi.org/10.1136/bmj.i2231.
CONTEXTE
Chez les diabétiques de type 2 (DT2), les hypoglycémies sont susceptibles d'augmenter le risque d'hospitalisation, d’événements CV et de décès (1). Elles sont la 2e cause d’hospitalisation chez les patients DT2 (2) et sont respon-sables de 20 à 25 % des hospitalisations liées aux accidents iatrogènes (3).Les inhibiteurs de la DPP4 (iDPP-4) ou gliptines sont habituellement prescrits en association avec d’autres hypoglycémiants oraux.
Cette classe pharmaco-logique augmente indirectement la sécrétion d'insuline et les sulfamides hypoglycémiants (SU), eux, le font direc-tement. De ce fait, le risque supérieur d'hypoglycémie de cette association à celui des sulfamides seuls était connu, mais son amplitude n’avait jamais été évaluée.
OBJECTIF
Quantifier le risque d'hypoglycémie de l’association iDPP-4 + SU comparativement à SU + placebo.MÉTHODE
Revue systématique et méta-analyse des essais ran-domisés ayant comparé l’association iDPP-4 + SU à SU + placebo. Les essais éligibles devaient avoir inclus au moins 50 patients par bras. Les risques de biais ont été mesurés avecl'outil de la Cochrane collaboration. Le risque relatif d'hypoglycémie des différents essais a été poolé et l’analyse statistique a utilisé un modèle à effet fixe ou à effet aléatoire, si approprié. Des analyses en sous-groupes ont été réalisées selon la posologie utilisée des IDPP-4. Les résultats sont aussi présentés en NNH (number needed to harm) ou nombre de patients à traiter pour observer une hypoglycémie en plus pendant la durée du traitement.RÉSULTATS
→ Parmi, les 2 379 articles identifiés par la recherche bibliographique, 57 ont été totalement évalués et 10 essais randomisés répondant aux stricts critères d’inclusion de la méta-analyse ont été retenus. 4 020 patients ont reçu l’association iDPP-4 + SU et 2 526 l’association SU + placebo. Neuf des 10 essais avaient une durée médiane de suivi de 24 semaines et un essai une durée médiane de 76 semaines.→ À l'inclusion, les caractéristiques des patients étaient similaires entre les groupes des essais. Globalement, le risque de biais des 10 essais était faible, et il n’y avait pas de biais de non-publication.
→ Le risque absolu d'hypoglycémie était de 11,9 %chez les patients ayant reçu un iDPP-4 + SU vs 6,7 %chez ceux ayant reçu SU + placebo : RR = 1,52 ; IC95 % = 1,29-1,80, NNH = 17 si le suivi était ≤ 6 mois, NNH = 15 pour une durée de 6 à 12 mois et 8 si > 12 mois. En excluant les essais à plus haut risque de biais, le RR (1,40) était similaire et toujours significatif (IC95 %= 1,18-1,67).
Dans les analyses en sous-groupe selon la posologie des IDPP-4, le surrisque d'hypoglycémie n'était plus significatif pour les doses faibles : 9,2 %vs 6,2 % RR = 1,33 ; IC95 % = 0,92-1,94 (manque de puissance) alors qu'il était plus élevé pour les posologies maximales autorisées : RR = 1,66 ; IC95 % = 1,34-2,06, NNH = 13 pendant les 6 premiers mois, 11 entre 6 et 12 mois et 7 si > 1 an.
COMMENTAIRES
→ Les méta-analyses françaises publiées dans le BMJ sont suffisamment rares pour s'y intéresser, surtout quand elles concernent la médecine générale. Celle de l’INSERM Bordeaux est pertinente car chacun des essais inclus n'était pas assez puissant pour montrer une différence significative, même si le risque d'hypoglycémie est indiqué dans le résumé des caractéristiques de chaque iDPP-4. Regrouper les résultats de ces essais dans une méta-analyse permet d'avoir une information statistiquement concluante. Ce travail est méthodologi-quement bien fait et le faible risque de biais de chaque essai inclus renforce le résultat global.→ En résumé, l’association iDPP-4 + SU augmente de 50 % le risque d’hypoglycémie par rapport à SU + placebo, et ce sur-risque augmente avec la durée du trai-tement. La seule limite de cette méta-analyse est qu'elle n'a pas pu classer les hypoglycémies selon leur sévérité : symptomatique banale (le patient peu se « resucrer » tout seul), ou sévère (nécessitant l’intervention d’un tiers), ou très sévère (nécessitant une intervention médicale et/ou une hospitalisation). C'est un peu dommage car ce sont surtout ces dernières qui sont responsables du surcroit de morbidité et de mortalité totale des patients DT2 liées aux hypoglycémies (4).
→ Comme on ne peut pas prévoir la sévérité d'une hypoglycémie, quand un patient DT2 intolérant ou contre-indiqué à la metformine est traité par un sulfamide seul et qu'il faut renforcer son traitement hypoglycémiant, l'association à un iDPP-4 doit s’accompagner d’une réduction de la posologie du sulfamide.
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