De l’étude Fourier à l’étude Ebbinghaus, les essais sur les hypocholestérolémiants ont tenu le haut du pavé lors du récent Congrès américain de cardiologie. Avec de nouvelles données qui démontrent l’efficacité et la bonne tolérance des anti-PCSK9, tout en confortant la pertinence de la baisse du LDL-cholestérol comme objectif thérapeutique.
Très attendue, la présentation des résultats de l’étude Fourier montrant l’impact sur la morbimortalité de l’évolocumab, un hypocholestérolémiant de la famille des anti-PCSK9, a constitué le temps fort du récent congrès de l’American College of Cardiology (ACC, Washington, 17-19 mars 2017).
Cet essai a randomisé en double aveugle vs placebo près de 28 000 patients atteints d’une pathologie d’origine athéromateuse authentifiée stable, coronarienne (80 % avaient des antécédents d’IDM), cérébrale ou périphérique, gardant un niveau élevé de LDL-c (plus de 0,7 g/l) et un non-HDL>1 g/l, malgré un traitement par statine à dose optimale. Ils recevaient en association à leur traitement usuel par statines, soit de l’evolocumab 140 mg tous les 15 jours ou 420 mg par mois en sous-cutané, soit le placebo.
Après deux ans, le LDL-c a diminué de 60 % par rapport à l’inclusion sous evolocumab, passant de 0,92 en moyenne à 0,3 g/l
(p < 0,0018), une baisse qui se maintient dans le temps. Par rapport au placebo, les évènements du critère primaire – décès de cause cardio-vasculaire, infarctus du myocarde, AVC, hospitalisations pour angor instable, revascularisation coronaire – étaient significativement réduits de 15 % (p < 0,001), le critère secondaire (décès de cause cardio-vasculaire, infarctus du myocarde ou AVC) de 20 % (p < 0,001). « On attendait de Fourier la réponse à plusieurs questions, la baisse du LDL-c même à un niveau très bas est-elle bénéfique sur le plan cardio-vasculaire, et surtout est-elle bien tolérée ? », insiste le Pr Albert Hagège, HEGP. « Le niveau initial de LDL, déjà faible, descend vers 0,2/0,3 g/l parallèlement à la diminution des évènements, confirmant la relation entre élévation du LDL et les complications cardio-vasculaires que certains mettaient en doute. » Il est vraisemblable que, sur une durée plus longue, les bénéfices cardio-vasculaires et en particulier l’impact sur la mortalité, qui n’apparaît pas dans Fourier, deviendraient plus marqués, et on attend les résultats de l’extension de l’étude et de la prescription en vie réelle pour évaluer pleinement l’efficacité et l’éventuelle iatrogénie.
Prudence avec la digoxine dans la FA
La digoxine est recommandée dans la FA restant rapide, quelle que soit la fonction cardiaque. Une étude ancillaire d’Aristotle incite toutefois à la prudence. Ce travail s’est intéressé au sous-groupe des patients mis sous digoxine, avant ou pendant l’essai. On constate une augmentation de la mortalité, surtout chez les nouveaux utilisateurs, chez qui la mortalité toute cause augmente de 78 % et le risque de mort subite est multiplié par 4, essentiellement dans les 6 mois suivant l’instauration de la digoxine. Ce sur-risque est parallèle à la digoxinémie, toute augmentation de 0,5 ng/ml majorant la mortalité de 19 %. Paradoxalement, ces effets délétères sont plus prononcés en l’absence d’IC. « Cette étude confirme que, la fenêtre thérapeutique de la digoxine étant étroite, il est indispensable de surveiller son taux sanguin et qu’il est probablement préférable d’utiliser les ßbloquants lorsque cela estpossible », remarque le Pr Hagège.
Anti-PCSK9 et troubles cognitifs : des données rassurantes
Cette nouvelle molécule s’associe à moins d’effets secondaires que les statines sur le plan musculaire et hépatique. Et la réponse est claire, il n’y a pas plus de diabète ni de troubles cognitifs que sous placebo. Concernant ces derniers, une étude spécifique, Ebbinghaus (du nom du psychologue allemand qui s’est consacré aux troubles de la mémoire), a analysé les fonctions cognitives de 1 974 participants de l’essai Fourier. Les patients ayant des antécédents neurologiques ou cognitifs étaient exclus. Les tests neuropsychologiques ne montraient pas d’altération des fonctions cognitives ni de la mémoire. « Ainsi, l’absence de remboursement de la spécialité en France dans l’hypercholestérolémie primaire, due à l’absence de preuve sur la morbimortalité cardio-vasculaire devrait pouvoir être levée prochainement, notamment chez les patients les plus à risque en échec des statines », remarque le cardiologue.
Le développement du bococizumab arrêté
En revanche, le développement d’un autre anticorps anti-PCSK9, le bococizumab, a été arrêté, car n’étant pas entièrement humanisé, il génère la production d’anticorps contre la molécule chez 48 % des patients à un an, provoquant une baisse marquée de son efficacité. Une autre molécule inhibant la synthèse de PCSK9, l’inclisiran, a fait l’objet d’une étude de phase II chez 500 patients. Il s’agit d’un agent interférant avec l’ARN pour inhiber la synthèse hépatique du PCSK9, qui réduit le LDL-c de façon identique aux autres anti-PCSK9 avec seulement quelques injections par an. À 6 mois, après 2 injections de 300 mg, près de la moitié des patients ont un LDL-c < 0,5 g/l, un résultat qui se maintient à 8 mois. Les effets secondaires sévères sont un plus nombreux sous inclisiran (11 % vs 8 % sous placebo).
Au total, la valeur du LDL-c sort renforcée de ces études, d’autant qu’un traitement visant à augmenter le HDL s’est encore montré inefficace à diminuer le volume de l’athérome et à améliorer les paramètres lipidiques et la CRP. Le HDL reste un marqueur mais son intérêt en tant que cible thérapeutique n’a toujours pas fait ses preuves.D’après un entretien avec le Pr Albert Hagège, Hôpital européen Georges-Pompidou, Paris
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