L’essor des thérapies agnostiques se confirme

Le congrès de l’ASCO a confirmé la montée en puissance, dans le traitement du cancer, de l’approche agnostique fondée sur le recours à des molécules actives contre des tumeurs présentant un profil moléculaire donné, indépendamment de leur localisation ou de leur type histologique.

Comme le rappelle le Pr Blay (Unicancer), cette stratégie a démarré timidement « il y a quelques années pour le traitement de certains patients en phase avancée » avec quelques classes médicamenteuses. Elle s’impose désormais au point que le Pr Blay entrevoit une potentielle nouvelle « règle de la cancérologie dans les années à venir ».

De fait, de plus en plus de médicaments enregistrés pour un cancer donné voient leur utilisation étendue à des maladies anatomiquement et histologiquement très éloignées. Par exemple, l’erdafitinib (Balversa), inhibiteur du récepteur du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR), initialement développé dans le cancer de la vessie, a été testé, dans le cadre de l’étude française Ragnar, dans une vingtaine de cancers et tumeurs avancés très divers ayant pour seul point commun de présenter une anomalie du FGFR. Avec, à la clé, « une activité retrouvée dans tous les sous-types tumoraux, y compris pour des tumeurs traditionnellement difficiles à traiter, notamment cérébrales », s’étonne le Pr Blay.

De nouvelles molécules sont par ailleurs d’emblée testées selon cette stratégie agnostique. Par exemple, le zenocutuzumab (molécule qui cible un gène de fusion – le NRG1 – et empêche la dimérisation des récepteurs HER2 et HER3, lesquels jouent le rôle d’oncogène) continue d’être évalué dans divers cancers associés à une anomalie oncogénétique rare (réarrangement de NRG1) : certains cholangio­carcinomes, certains cancers du poumon non à petites cellules, du sein, colorectaux et, surtout, du pancréas.

Plaidoyer pour un séquençage large

Cet essor des thérapies agnostiques impose d’identifier les patients éligibles sur la base du profil génétique associé à leur maladie. Mais faut-il, pour cela, concentrer les examens sur quelques anomalies génétiques ou étendre les investigations au maximum ? Les résultats de l’étude française Profiler-02 sont sans appel. Selon ce travail, conduit auprès de plus de 250 patients atteints de tumeurs solides sans altération moléculaire identifiée initialement et constituant une cible thérapeutique connue, le recours à un séquençage large sur un panel de 500 gènes permet de trouver des traitements pour trois fois plus de malades qu’un criblage réduit à 70 gènes.