Ezh2, une cible thérapeutique potentielle

Le remodelage cardiaque est la cause la plus fréquente d'insuffisance cardiaque après un infarctus myocardique. Il est caractérisé par une hypertrophie-dilatation du cœur associée à une reprogrammation de type fœtal et au développement d'une fibrose myocardique. Sa prise en charge thérapeutique inclut la reperfusion par angioplastie primaire et/ou la thrombolyse précoce, ainsi que des interventions pharmacologiques, la resynchronisation ventriculaire, l'assistance ventriculaire, voire la thérapie génique et les injections de cellules-souches.

Au cours de l'insuffisance cardiaque, ce remodelage est avant tout un mécanisme d'adaptation. Il est initialement compensatoire puis il se désadapte, ce qui provoque le dysfonctionnement ventriculaire.

Alors que les myocytes cardiaques assurent les fonctions mécaniques et électriques du cœur, les fibroblastes cardiaques maintiennent l'intégrité structurelle de l'organe. En cas de contrainte pathologique, ou stress, les fibroblastes sont activés et se différencient en myofibroblastes.

L'endothélium, quant à lui, est considéré comme une véritable glande endocrine qui peut moduler la plupart des fonctions vasculaires pour maintenir l'homéostasie circulatoire. C'est par exemple le cas du contrôle de la perméabilité vasculaire, de la vasomotricité, de la régulation de l'hémostase, des réponses immunitaires et de l'angiogenèse. Une meilleure connaissance des voies et des mécanismes de la communication cellulaire peut permettre d'ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques dans le domaine de la prévention de l'insuffisance cardiaque (1).

La polarisation des macrophages favorise le remodelage

Ainsi, les protéines du groupe Polycomb sont des facteurs épigénétiques initialement décrits chez la drosophile en 2006 pour leur implication dans la répression des gènes Hox, responsables de la mise en place des structures au cours du développement. Elles régulent la structure de la chromatine et impliquent des processus biologiques, en particulier la différenciation et la prolifération de nombreuses lignées cellulaires. Des données récentes ont montré qu'une des protéines de ce groupe, la protéine Ezh2, a un double rôle, oncogène ou suppresseur de tumeur en fonction du type cellulaire (2). Elle affecte également l'un des mécanismes épigénétiques centraux, la méthylation de l'histone H3 sur la lysine 27 (H3K27), caractéristique d'une forme de chromatine répressive.

Cette méthylation régule la polarisation des macrophages M1-M2 et favorise le remodelage cardiaque post-infarctus.

Des travaux sur l'animal sain et après infarctus ont montré que le prétraitement des monocytes par un inhibiteur de la méthylation H3K27 augmente l'expression des gènes des macrophages impliqués dans l'angiogenèse et la cicatrisation. Un tel prétraitement pourrait être susceptible d'améliorer le remodelage ventriculaire postinfarctus (3).

(1) Fountoulaki K et al. Cellular Communications in the Heart. Card Fail Rev 2015;1:64-8.
(2) Koubi M et al. [The biological complexity of Polycomb group proteins: the case of EZH2]. Med Sci (Paris) 2017;33:499-505.
(3) Rondeaux J et al. Ezh2 as an epigenetic checkpoint during monocyte differentiation : a potential target for cardiac recovery after myocardial infarction (abs. PC19-204).