Des données aujourd’hui satisfaisantes

Depuis décembre 2008, la FDA a émis de nouvelles règles pour vérifier la sécurité d’utilisation des antidiabétiques vis-à-vis du système cardiovasculaire. Il est ainsi spécifié qu’une molécule ne doit pas entrainer une augmentation inacceptable du risque; les études sur l’observation du risque doivent être réalisées sur de longues durées, au moins deux ans, et chez des patients à risque cardiovasculaire. Les méta-analyses ont certes leurs intérêts, notamment l’observation de larges groupes de patients, mais aussi leurs limites (hétérogénéité des essais, objectifs principaux mal définis dans certaines études…).

Concernant les inhibiteurs DPP4, des observations sur la sécurité ont été recueillies à partir de méta-analyses des essais cliniques. En effet, un certain nombre d’études ont été réalisées sur cinq de ces inhibiteurs (sitagliptine, vildagliptine, saxagliptine, linagliptine, alogliptine ; seules les trois premières molécules sont actuellement disponibles). L’ensemble des études porte sur près de 35 000 patients et toutes les molécules semblent apporter un bénéfice sur le plan cardiovasculaire, notamment la saxagliptine avec une réduction du risque de 60 % et la linagliptine avec une réduction du risque de 65 %. « Mais il faut rester prudent, recommande le Pr Bruno Guerci, car ces méta-analyses ont des limites d’interprétation, l’observation ne dépasse pas deux ans, minimum requis par la FDA ; et seulement 11 à 15 % des patients sont à haut risque cardiovasculaire. Peu d’évènements sont rapportés et des études sur les évènements cardiovasculaires sont en cours, avec des premiers résultats attendus en 2014».

Les agonistes du GLP1

Les observations évaluant le risque pour les évènements cardiovasculaires des agonistes du récepteur au GLP1, à partir des résultats des études sur l’exénatide et le liraglutide, sont pour l’instant satisfaisantes, d’autant que les études portent sur un grand nombre de patients ; les résultats sur le lixisenatide, l’albiglutide et l’exénatide LP sont en attente.

En octobre 2010, la FDA a mis en place une étude spécifique de l’intervalle QT à doses supra-thérapeutiques d’exénatide hebdomadaire. On sait que l’allongement de QT peut être lié à une augmentation de la morbi-mortalité cardiovasculaire. Cette étude randomisée, en double aveugle, a été réalisée chez 75 volontaires sains et n’a pas montré d’allongement de QT et a observé une absence de relation entre l’intervalle QTc (QT adapté à la fréquence cardiaque) et les concentrations plasmatiques d’exénatide. Les études DURATION 1 (1) et 5 (2) avaient déjà montré que l’exénatide hebdomadaire à dose thérapeutique n’augmentait pas l’intervalle QTc chez des individus sains.

Les études randomisées en double aveugle réalisées sur le liraglutide et la vildagliptine n’ont pas non plus montré d’effet de ces molécules sur l’espace QT. Une analyse rétrospective de pharmaco-épidémiologie sur près de 400 000 patients sous exénatide ne rapporte pas d’augmentation de maladie cardiovasculaire et d’hospitalisations chez les diabétiques de type 2 (3).

SGLT2

Récemment, les résultats d’une méta-analyse de données cliniques sur la sécurité

cardiovasculaire de la dapagliflozine, inhibiteur du co-transporteur sodium/glucose de type 2 (SGLT2) ont été présentés au congrès de l’american heart association (4). Cette méta-analyse portait sur plus de 6 000 patients (4 000 sous dapagliflozine, 2 000 sous placebo) et n’a révélé aucune augmentation du risque cardiovasculaire associée a la dapagliflozine chez les patients adultes atteints de diabète de type 2. « Globalement, conclut le Pr Guerci, l’ensemble des méta-analyses n’ont pas émis de signal négatif d’augmentation du risque cardiovasculaire. Reste à attendre les résultats des études d’événements, en cours ».

Communication du Dr Bruno Guerci (Nancy)

(1) Buse JB et al. DURATION-1: Exenatide Once Weekly Produces Sustained Glycemic Control and Weight Loss Over 52 Weeks. Daibetes Care, 2010 Jun; 33(6):1255-61.

(2) Blevins T et al. DURATION-5: Exenatide Once Weekly Resulted in Greater Improvements in Glycemic Control Compared with Exenatide Twice Daily in Patients with Type 2 Diabetes. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism May 1, 2011;96(5):1301-10

(3) Diabetes Care, 2011:34

(4) AHA, octobre 2011