Quand la pharmacocinétique fait la différence

LE Pr JAN N. BASILE (Charleston, Caroline du Sud), a rappelé que, comme les autres inhibiteurs de la DPP-4, la linagliptine a deux effets pharmacologiques : elle stimule l’insulinosécrétion, de façon gluco-dépendante (ce qui explique le faible risque d’hypoglycémie) et elle abaisse le taux de glucagon circulant. Sa spécificité vient de la pharmacocinétique, avec une demi-vie très longue (› 100 heures) et, surtout, une excrétion essentiellement fécale (80 %), moins de 5 % de la dose absorbée étant éliminée par voie rénale. Cette caractéristique fait qu’il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie de linagliptine (5 mg/j) en fonction des niveaux d’altération de la fonction rénale.

Une efficacité démontrée et stable dans tous les cas de figure.

Le développement clinique de la linagliptine (commercialisée aux États-Unis depuis mai 2011 et en cours d’enregistrement en Europe) a montré un abaissement du taux d’HbA1c de 0,7 % en moyenne avec les différents schémas thérapeutiques étudiés : monothérapie, association à la metformine et/ou à un sulfamide. Le pourcentage de patients descendant au-dessous du seuil de 7 % est significativement augmenté par le traitement. La glycémie postprandiale significativement abaissée. La linagliptine n’a pas été étudiée en association à l’insuline.

La fonction rénale n’influence pas l’efficacité et la tolérance.

On retiendra surtout la présentation de deux études confirmant l’efficacité et la tolérance de la linagliptine à tous les niveaux d’altération de la fonction rénale. L’analyse poolée de trois essais classiques regroupant 2 141 patients montre que la réduction du taux d’HbA1c est stable (-0,6 à -0,7 %), que la fonction rénale soit normale (taux de filtration glomérulaire [TFG] ≥ 80 ml/min), faiblement (TFG compris entre 80 et 50 ml/min) ou modérément (TFG compris entre 50 et 30 ml/min) altérée. La tolérance est bonne et comparable dans les trois groupes et sous placebo. Enfin, la fonction rénale (TFG et rapport albumine/créatinine), n’est pas modifiée par un traitement de 24 semaines de linagliptine.

Une autre étude a porté sur 133 patients présentant une insuffisance rénale sévère (TFG ≤ 30 ml/min). Là encore, l’efficacité est conservée (-0,6 % d’HbA1c, par rapport au placebo) ; un phénomène qui s’observe notamment chez les patients initialement mal contrôlés (HbA1c ≥ 7 %). La tolérance n’est pas modifiée par l’insuffisance rénale, le taux relativement important d’hypoglycémies s’expliquant par le fait que la plupart des patients étaient sous insuline. Enfin, le traitement par linagliptine (12 semaines) ne modifie pas la fonction rénale.

Ainsi, les données cliniques traduisent bien les propriétés pharmacocinétiques de la linagliptine.