Les espoirs ouverts par l’immunothérapie

La caractérisation des signaux cellulaires qui font qu'une cellule cancéreuse va être détruite, ou non, par les lymphocytes T, a marqué un véritable tournant dans l'immunothérapie. « Pour qu'il y ait destruction, il faut que les lymphocytes T reconnaissent l'antigène tumoral contre lesquels ils ont été éduqués et qu'il soit présenté par une molécule du complexe majeur d'histocompatibilité (HLA). Mais la cellule tumorale peut échapper à cette attaque si elle exprime, à sa surface, des protéines inhibitrices qui, en interagissant avec des récepteurs situés à la surface du lymphocyte T, vont empêcher ce dernier d'exercer sa fonction cytotoxique. C'est en levant cette inhibition que l'on permet au lymphocyte T de détruire la cellule tumorale », rappelle le Pr Zalcman (Paris).

L'un des premiers couples inhibiteurs caractérisé par les chercheurs est constitué par la protéine PDL 1 sur les cellules cancéreuses et son récepteur PD 1, à la surface du lymphocyte T. « Depuis, une demi-douzaine de protéines immunomodulatrices à la surface des cellules cancéreuses ont été identifiées, ainsi que leurs récepteurs sur les lymphocytes T. Certains couples sont plutôt activateurs de la réponse immunitaire alors que d'autres sont inhibiteurs. À ce jour, neuf laboratoires développent des anticorps dans les cancers non à petites cellules (adénocarcinomes et épidermoïdes), mais aussi dans les cancers bronchiques à petites cellules, dans les adénocarcinomes et enfin dans le mésothéliome. Par ailleurs, après avoir utilisé la mono-immunothérapie, puis des bithérapies, c'est au tour de l'association chimio/immunothérapie d'être testée : en tuant les cellules tumorales, la chimiothérapie favoriserait le relargage des antigènes, ce qui est propice à une bonne réponse immunitaire », explique le Pr Zalcman.

Aujourd'hui, on sait qu'environ 20 à 25 % des patients avec un cancer bronchique répondent remarquablement bien à une immunothérapie. « Sachant que le cancer du poumon représente 40000 cas annuels, c'est loin d'être négligeable », souligne le Pr Zalcman.

Sélection des répondeurs

Les réponses peuvent être très rapides (après un mois de traitement) ou survenir plus lentement, après une phase de stabilisation, sous 3-4 mois. Seul bémol : chez 5 à 10 % des patients, l'immunothérapie pourrait avoir un effet délétère. « Tout l'enjeu est donc de les distinguer. Il n'y a pas, pour l'instant, de test fiable », explique le Pr Zalcman.

Actuellement la sélection se fait en mesurant, par immunohistochimie, la présence de l'antigène PD-L 1 à la surface des cellules tumorales sur biopsies. Mais certains patients exprimant le PDL 1 s'avèrent être de mauvais répondeurs et inversement. « Plusieurs explications sont possibles : soit la tumeur est hétérogène et la biopsie a porté sur une partie n'exprimant pas PDL 1 (biais d'échantillonnage), soit il existe d'autres déterminants de la réponse, comme une instabilité génétique importante. Or les patients qui ont la plus grosse charge mutationnelle se trouvent être les plus gros fumeurs », explique le Pr Gérard Zalcman (Bichat).

D’après une interview du Pr Gérard Zalcman, service d'oncologie thoracique (CHU Bichat - Claude Bernard)