« Après une période de questionnement sur la pertinence de l’usage des incrétines, les analogues du GLP1 répondent indéniablement à la mécanistique intime du diabète de type 2 et constituent un véritable outil thérapeutique », souligne le Pr Serge Halimi. Ils stimulent la sécrétion d’insuline, réduisent celle de glucagon et ont un impact bénéfique possible sur le comportement alimentaire et le poids, sans accroître le risque d’hypoglycémies. « Ils sont actuellement souvent placés comme un dernier recours, à côté de l’insuline, lorsque les objectifs ne sont pas atteints avec les antidiabétiques oraux, alors qu’ils devraient au contraire être utilisés plus tôt, avec très probablement un meilleur effet », poursuit le Pr Halimi.
Lorsqu’ils sont administrés, comme c’est généralement le cas, après une bi- voire une trithérapie orale, certains patients sont de très bons répondeurs tandis que d’autres sont de mauvais répondeurs. « Il importe alors de ne pas poursuivre inutilement le traitement, qui est coûteux, indique le Pr Halimi. DURATION 3, extension à 7 ans de l’étude DURATION 1 (1) l’a bien montré, il faut six mois au maximum pour apprécier l’efficacité du traitement, dont la portée réelle doit donc être réévaluée ».
La sécurité d’utilisation des analogues du GLP1, comme d’autres antidiabétiques, a également fait l’objet d’interrogations. Nous disposons désormais de preuves sur la sécurité cardiovasculaire de cette classe, avec les données de l’étude LEADER (liraglutide) et de l’étude SUSTAIN 6 (semaglutide), dont les résultats ont été présentés à Munich (2). « Au niveau pancréatique, les différentes études, y compris celles de la Caisse nationale d’assurance maladie, montrent qu’il n’y a pas de surrisque de cancer du pancréas avec les incrétines, rapporte le Pr Halimi. De même, les données sur un éventuel surrisque de pancréatite sont rassurantes mais le bon sens fait éviter cette classe de médicaments chez les sujets ayant des antécédents de pancréatite ou une consommation excessive d’alcool ».
Le développement d’analogues du GLP1 à longue durée d’action permet de réduire le rythme des injections de biquotidiennes ou quotidiennes à hebdomadaires, avec une efficacité équivalente. « Il n’y a pas d’étude d’observance ayant comparé ces différentes formes, et lors de la prescription le choix doit relever d’une décision partagée avec le patient », estime le Pr Halimi. D’autres modes d’administration sont à l’étude, notamment une minipompe sous-cutanée délivrant des doses continues d’exenatide pendant de 6 à 12 mois. Cet implant (ICTA 650) a été évalué en double aveugle versus sitagliptine dans l’étude randomisée FREEDOM2, qui a inclus 535 diabétiques de type 2 avec une HbA1c en moyenne à 8,6 % à l’inclusion (3). Au terme des 52 semaines de suivi, les patients sous implant avaient une baisse significativement supérieure de l’HbA1c (-1,5 % vs -0,8 %, p < 0,001) et du poids (-4 kg vs -1,3 kg, p < 0,001) ; 61 % étaient à l’objectif (HbA1c < 7 %) vs 42 % sous sitagliptine (p < 0,001).
La classe des analogues du GLP1 continue donc d’évoluer, avec également l’arrivée du semaglutide en une injection hebdomadaire, et même une forme orale est en évaluation.
Des associations fixes analogue du GLP1/insuline sont aussi proposées, avec de bons résultats dans plusieurs études, ayant inclus des patients à un stade évolutif du diabète plus précoce que dans la vraie vie. Cela soulève la question de la durabilité du traitement et de l’organigramme de décision.
Après échec du traitement de première ligne, faut-il mettre d’emblée les patients sous une association fixe ou bien commencer par un analogue du GLP1 puis l’associer ensuite à l’insuline ? Que conclure si une association fixe ne donne pas les résultats espérés ?
« Aujourd’hui, nous n’avons pas la réponse, indique le Pr Halimi. La diabétologie continue de pécher par un manque de phénotypage des patients, trop d’essais de tout ce qui existe et d’empilements. Ce qui est sûr, c’est que les analogues du GLP1 ne doivent pas être poursuivis chez les sujets âgés, pour lesquels il n’y a pas d’intérêt à couper l’appétit et faire perdre du poids ».
D’après un entretien avec le Pr Serge Halimi, Grenoble.
(1) Trautmann M et al. “Factors associated with three years of response to HbA1c goal with Exenatide QW or insulin glargine : retrospective analysis of DURATION-3 ». CO 52
(2) Marso S et al. “Sustain 6 : Cardiovascular outcomes”. CO 35
(3) Rosenstock J et al. “GLP-1 RA : the longer, the better ?” CO 150
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