Le védolizumab, immunomodulateur anti-intégrine α4-ß7, a un effet original ciblé sur l’intestin. Il a obtenu l’AMM pour la rectocolite hémorragique (RCH) et la maladie de Crohn (MC), mais l’absence d’amélioration du service médical rendu dans cette dernière limite son remboursement depuis le 10 janvier 2017. D’où l’intérêt pour l’étrolizumab, un anti-intégrine en développement.
Les intégrines sont des complexes hétérodimériques avec une unité α et une unité ß. L’unité ß7 est la clé qui permet aux lymphocytes T circulant de passer la barrière endothéliale au niveau du tractus digestif pour migrer dans le tissu conjonctif intestinal. Tandis que le védolizumab (intraveineux) cible l’intégrine α4ß7, l’étrolizumab (sous-cutané) cible directement l’unité ß7, donc à la fois les intégrines α4ß7 et αEß7.
L’étrolizumab a démontré son efficacité en phase II pour la RCH. Un essai préliminaire de phase III a été demandé pour la MC (essai BERGAMOT) avant l’étude de phase III internationale qui débute pour la RCH et la MC.
L’essai BERGAMOT permet d'avancer
Cet essai en double aveugle randomisé selon un ratio 2:2:1 (étrolizumab 105 mg ; 210 mg ; placébo) a inclus des malades ayant une MC en poussée clinique (Crohn's disease activity index CDAI élevé) et endoscopique. « C’est un point important, car après avoir longtemps traité les symptômes, nous savons aujourd’hui que symptômes et lésions inflammatoires sont mal corrélés dans la MC : ainsi, des patients avec symptômes fonctionnels n’ont pas de lésion endoscopique », rappelle le Pr Laharie.
Une évaluation clinique et endoscopique était faite à l’inclusion, puis à 14 semaines, le traitement étant administré toutes les 4 semaines (S = 0, 4, 8, 12), sauf dans le bras 210 mg (S = 0, 2, 4, 8, 12). Une lecture centralisée à l’aveugle des enregistrements vidéoendoscopiques permettait d’attribuer le score SES-CD (score endoscopique simplifié pour la MC).
L’essai incluait 300 malades : 59 dans le bras placebo, et, sous étrolizumab, 120 à la dose de 105 mg, 121 à 210 mg. À l’inclusion, 73 % avaient déjà reçu un anti-TNF, le score moyen CDAI était à 315,6, et le SES-CD moyen à 14,1.
À la semaine 14, les critères de jugement étaient la rémission clinique (score CDAI < 150), la réponse clinique (baisse du score CDAI ⩾ 100 points), la rémission clinique selon le score PRO2 et l’amélioration endoscopique (baisse ⩾ 50 % du SES-CD par rapport à l’inclusion). Les taux de rémission clinique observés dans les bras placebo, 105 mg et 210 mg sont respectivement de 16,9 %, 23,3 % et 28,9 %. « Cela permet de quantifier l’effet placebo dans cette maladie », souligne le Pr Laharie. Une baisse du score endoscopique d’au moins 50 % est observée respectivement dans 3,4 %, 21 % et 17,4 % des cas dans les bras placebo, 105 mg et 210 mg. « La relecture centralisée efface l’effet placebo », note le spécialiste. L’étrolizumab est bien toléré, sans différence avec le placebo, « cependant, la puissance reste limitée, le traitement n’a été administré que sur 14 semaines », précise le Pr Laharie.
Les résultats cliniques et endoscopiques encourageants de l’étrolizumab dans cette cohorte exploratoire de MC autorisent à continuer de recruter dans l’essai de phase III en cours. « Pour la MC, dont les malades sont globalement plus sévèrement atteints qu’avec la RCH, le besoin médical reste non couvert. Une possibilité thérapeutique supplémentaire serait bienvenue », conclut le Pr Laharie.
D’après un entretien avec le Pr Laharie, hépato-gastroentérologue au CHU de Bordeaux.
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