Dans cette maladie plus ou moins rapidement progressive, la cécité survient entre 30 et 40 ans. Plus de 70 % des XLRP résultent de mutations sur le gène RPGR. On peut distinguer ainsi une forme d’évolution lente XLPRA1 (X–linked progressive retinal atrophy), une forme plus sévère XLPRA2.
L’injection du gène humain RPGR et d’un promoteur, par l’intermédiaire d’un adénovirus, prévient le développement des anomalies les plus significatives de la rétine ou en stoppe l’évolution ; c’est ce qui ressort d’études menées aux États-Unis sur des chiens.
Les chercheurs américains ont administré, par injections sous-rétiniennes, un ADNc (ADN complémentaire) humain complet RPGRORF 15 (gène impliqué dans 70 % des XLRP) sous contrôle des séquences promotrices hIRBP ou hIGRK1, chez quatre chiens présentant une XLRPA1. Le traitement a démarré chez deux d’entre eux à 28 semaines de vie, c’est-à-dire avant la perte des photorécepteurs, puis un suivi est effectué jusqu’à 77 semaines, soit après le processus de dégénération. Chez les deux autres, le traitement est initié à 5 semaines. Au niveau des yeux traités de la XLRPA1, notamment dans l’aire d’injection, on observe une couche nucléaire externe plus épaisse dans la région périphérique de la rétine par rapport à des yeux non traités. De plus, le signal correspondant aux segments interne et externe (IS/OS) des photorécepteurs est plus intense, mieux organisé qu’en l’absence de transfert génétique. Des résultats similaires ont été obtenus chez des chiens présentant une XLRPA2.
Chez les trois chiens ayant reçu le gène sous guidage hIRBP, la structure des segments IS et OS des cônes et des bâtonnets est normale dans l’aire de l’injection, mais différente en dehors : l’IS est court, l’OS d’aspect irrégulier. Le sauvetage des photorécepteurs est moins net chez le chien ayant reçu le traitement sous contrôle du promoteur hGRK1. On relève également chez les trois chiens traités sous contrôle hIRBP, une inversion des anomalies de l’opsine des cônes et des bâtonnets, un trait caractéristique de la maladie chez l’homme. On note aussi que le traitement prévient de la survenue des anomalies de la couche plexiforme externe contenant les synapses entre photorécepteurs et cellules bipolaires permettant le sauvetage des couches internes de la rétine.
Selon les auteurs, la thérapie génétique d’augmentation est une option envisageable dans le traitement des cécités secondaires aux rétinites pigmentaires liées à l’X. L’emploi du promoteur hIRBP pour guider le gène RPGRORF15 est supérieur à hGRK1, permet une expression génétique robuste et durable, et a l’avantage d’être dans les cônes et les bâtonnets chez l’homme. Bémol, la diversité des phénotypes dans ce groupe de maladies pourrait être une difficulté dans la sélection des patients.
Agirre et coll G. Proc Natl Acad Sci USA (2012).
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