Les ARNI pourraient détrôner les IEC

Les résultats de l’étude de phase III PARADIGM-HF*, randomisée, en double aveugle, multicentrique, évaluant l’efficacité et la sécurité du LCZ696 par rapport à l’énalapril (IEC référent dans l’insuffisance cardiaque) risquent de bousculer dans un avenir proche la prise en charge standard, non modifiée depuis des années, des patients atteints d’une insuffisance cardiaque. « Tous les arguments semblent réunis pour réaliser un switch dans un avenir proche », indique le Pr Alain Cohen-Solal.

Un couteau à deux lames

En effet, PARADIGM-HF démontre que le LCZ696 développé par Novartis réduit significativement la mortalité cardiovasculaire (-20 %) par rapport à l’énalapril, en association avec les traitements standards (bêtabloquants, antagonistes des récepteurs aux minéralocorticoïdes…), chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection altérée (FeVG ‹ 35 %, classe NYHA II-III). « Le LCZ696 inaugure une nouvelle classe thérapeutique, celle des ARNI (Association d’un inhibiteur des récepteurs à l’angiotensine-aldostérone à la néprilysine, enzyme de clivage des peptides natriurétiques). C’est un couteau à 2 lames associant un inhibiteur de la néprilysine et du valsartan, explique le Pr Alain Cohen-Solal. Il apporte un bénéfice supplémentaire à la fois sur le risque de décès cardiovasculaires ou d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque mais aussi sur le risque de mortalité toutes causes, sur les symptômes et sur le handicap associés à l’insuffisance cardiaque ». PARADIGM-HF a été arrêtée prématurément en mars 2014 en raison de cette supériorité d’efficacité significative. Il a été accordé au LCZ696 par la Food and Drug Administration (FDA) le statut de « Fast track », une procédure accélérée d’enregistrement, avec un dépôt de dossier d’évaluation prévu à la fin de l’année.

Une réduction du risque de décès cardiovasculaire de 20 %

Au moment de l’arrêt anticipé de l’étude, après un suivi moyen de 27 mois, le critère principal d’évaluation associant mortalité cardiovasculaire et hospitalisation pour insuffisance cardiaque était survenu chez 914 patients (21,8 %) du groupe LCZ696 et chez 1 117 patients du groupe énalapril (26,5 %) (HR = 0,80 ; IC 95 % 0,73 à 0,87 ; p ‹ 0,0001). Au total, 711 patients (17 %) du groupe LCZ696 et 835 patients (19,8 %) du groupe énalapril étaient décédés (HR pour la mortalité toute cause = 0,84 ; IC 95 % 0,76 à 0,93 ; p ‹ 0,001). Parmi eux, 558 (13,3 %) et 693 (16,5 %), respectivement, étaient décédés de cause cardiovasculaire, soit une baisse de 20 % de la mortalité cardiovasculaire pour le groupe LCZ696 versus le groupe énalapril (RR = 0,80 ; IC 95 % 0,71 à 0,89 ; p ‹ 0,001). Comparativement à l’énalapril, le LCZ696 a également réduit le risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque de 21 % (p ‹ 0,001) et a amélioré la symptomatologie et le handicap liés à l’insuffisance cardiaque. Le bénéfice est observé de façon homogène au sein des 18 sous groupes préspécifiés.

« À noter qu’il y avait peu de population noire (5,1 %) parmi les patients randomisés, a precisé le Pr Cohen-Solal. On sait qu’ils sont moins sensibles aux IEC et davantage répondeurs aux diurétiques et aux anti-aldostérones. Un grand nombre de patients étaient issus des pays d’Europe de l’Est. Il y avait également peu de patients (14,9 %) avec défibrillateurs alors que les insuffisances cardiaques NYHA II-III sont une indication ».

La supériorité du LCZ696 ne s’est pas traduite par un profil de tolérance altéré par rapport à l’énalapril. « Même si on note davantage d’hypotension symptomatique dans le groupe LCZ696 que dans le groupe énalapril (14 % versus 9,2 %, p ‹ 0,001) occasionnant de rares arrêts de traitement, l’hémodynamique est améliorée. On observe moins d’insuffisance rénale aiguë, d’hyperkaliémie et de survenue de toux dans le groupe LCZ696 que dans le groupe énalapril. Contrairement à ce qui avait été observé avec l’omapatrilat, développé il y a une dizaine d’années, associant un IEC et un inhibiteur de la néprilysine, le LCZ696 n’a pas entraîné la survenue d’angio-œdème grave », souligne Alain Cohen-Solal.

Les résultats de PARADIGM-HF ont été publiés simultanément dans le New England Journal of Medicine (1,2).

D’après une conférence de presse organisée dans le cadre de l’ESC et un entretien avec le Pr Alain Cohen-Solal, hôpital Lariboisière, Paris.

*the Prospective Comparison of ARNI [Angiotensin Receptor–Neprilysin Inhibitor] with ACEI [Angiotensin-Converting–Enzyme Inhibitor] to Determine Impact

on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure.

(1) McMurray JJV, Packer M et al. NEJM. 30 août 2014. Publication en ligne.

(2) Jessup M. Neprilysin. NEJM. 30 août 2014. Publication en ligne.

Les résultats de l’étude de phase III PARADIGM-HF*, randomisée, en double aveugle, multicentrique, évaluant l’efficacité et la sécurité du LCZ696 par rapport à l’énalapril (IEC référent dans l’insuffisance cardiaque) risquent de bousculer dans un avenir proche la prise en charge standard, non modifiée depuis des années, des patients atteints d’une insuffisance cardiaque. « Tous les arguments semblent réunis pour réaliser un switch dans un avenir proche », indique le Pr Alain Cohen-Solal.

Un couteau à deux lames

En effet, PARADIGM-HF démontre que le LCZ696 développé par Novartis réduit significativement la mortalité cardiovasculaire (-20 %) par rapport à l’énalapril, en association avec les traitements standards (bêtabloquants, antagonistes des récepteurs aux minéralocorticoïdes…), chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection altérée (FeVG ‹ 35 %, classe NYHA II-III). « Le LCZ696 inaugure une nouvelle classe thérapeutique, celle des ARNI (Association d’un inhibiteur des récepteurs à l’angiotensine-aldostérone à la néprilysine, enzyme de clivage des peptides natriurétiques). C’est un couteau à 2 lames associant un inhibiteur de la néprilysine et du valsartan, explique le Pr Alain Cohen-Solal. Il apporte un bénéfice supplémentaire à la fois sur le risque de décès cardiovasculaires ou d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque mais aussi sur le risque de mortalité toutes causes, sur les symptômes et sur le handicap associés à l’insuffisance cardiaque ». PARADIGM-HF a été arrêtée prématurément en mars 2014 en raison de cette supériorité d’efficacité significative. Il a été accordé au LCZ696 par la Food and Drug Administration (FDA) le statut de « Fast track », une procédure accélérée d’enregistrement, avec un dépôt de dossier d’évaluation prévu à la fin de l’année.

Une réduction du risque de décès cardiovasculaire de 20 %

Au moment de l’arrêt anticipé de l’étude, après un suivi moyen de 27 mois, le critère principal d’évaluation associant mortalité cardiovasculaire et hospitalisation pour insuffisance cardiaque était survenu chez 914 patients (21,8 %) du groupe LCZ696 et chez 1 117 patients du groupe énalapril (26,5 %) (HR = 0,80 ; IC 95 % 0,73 à 0,87 ; p ‹ 0,0001). Au total, 711 patients (17 %) du groupe LCZ696 et 835 patients (19,8 %) du groupe énalapril étaient décédés (HR pour la mortalité toute cause = 0,84 ; IC 95 % 0,76 à 0,93 ; p ‹ 0,001). Parmi eux, 558 (13,3 %) et 693 (16,5 %), respectivement, étaient décédés de cause cardiovasculaire, soit une baisse de 20 % de la mortalité cardiovasculaire pour le groupe LCZ696 versus le groupe énalapril (RR = 0,80 ; IC 95 % 0,71 à 0,89 ; p ‹ 0,001). Comparativement à l’énalapril, le LCZ696 a également réduit le risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque de 21 % (p ‹ 0,001) et a amélioré la symptomatologie et le handicap liés à l’insuffisance cardiaque. Le bénéfice est observé de façon homogène au sein des 18 sous groupes préspécifiés.

« À noter qu’il y avait peu de population noire (5,1 %) parmi les patients randomisés, a precisé le Pr Cohen-Solal. On sait qu’ils sont moins sensibles aux IEC et davantage répondeurs aux diurétiques et aux anti-aldostérones. Un grand nombre de patients étaient issus des pays d’Europe de l’Est. Il y avait également peu de patients (14,9 %) avec défibrillateurs alors que les insuffisances cardiaques NYHA II-III sont une indication ».

La supériorité du LCZ696 ne s’est pas traduite par un profil de tolérance altéré par rapport à l’énalapril. « Même si on note davantage d’hypotension symptomatique dans le groupe LCZ696 que dans le groupe énalapril (14 % versus 9,2 %, p ‹ 0,001) occasionnant de rares arrêts de traitement, l’hémodynamique est améliorée. On observe moins d’insuffisance rénale aiguë, d’hyperkaliémie et de survenue de toux dans le groupe LCZ696 que dans le groupe énalapril. Contrairement à ce qui avait été observé avec l’omapatrilat, développé il y a une dizaine d’années, associant un IEC et un inhibiteur de la néprilysine, le LCZ696 n’a pas entraîné la survenue d’angio-œdème grave », souligne Alain Cohen-Solal.

Les résultats de PARADIGM-HF ont été publiés simultanément dans le New England Journal of Medicine (1,2).

D’après une conférence de presse organisée dans le cadre de l’ESC et un entretien avec le Pr Alain Cohen-Solal, hôpital Lariboisière, Paris.

*the Prospective Comparison of ARNI [Angiotensin Receptor–Neprilysin Inhibitor] with ACEI [Angiotensin-Converting–Enzyme Inhibitor] to Determine Impact

on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure.

(1) McMurray JJV, Packer M et al. NEJM. 30 août 2014. Publication en ligne.

(2) Jessup M. Neprilysin. NEJM. 30 août 2014. Publication en ligne.